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研究论文
国产头孢克肟胶囊的人体药代动力学及其生物利用度研究
封宇飞,殷琦,高康,史爱欣,李可欣,孙春华
(卫生部北京医院临床药理基地,北京 100730)
[摘要] 目的: 评价头国产孢克肟胶囊剂和参比胶囊在人体内是否生物等效.方法: 采用高效液相色谱法测定18名健康受试者单剂量口服头孢克肟被试或参比胶囊200mg在血浆中的浓度.结果: 国产头孢克肟胶囊剂和参比制剂的AUC0-36均值分别为(15.918±5.591)和(15.873±4.887) mg·h·L-1, 实测Cmax均值分别为(2.331±0.781)和(2.276±0.704)mg·L-1, 实测Tmax均值分别为(4.500±0.618)和(4.278±0.752)h, 国产头孢克肟胶囊的相对生物利用度为(103.5±33.6)%. 结论: 经统计学分析,国产头孢克肟胶囊和参比制剂具有生物等效性.
[关键词]: 头孢克肟胶囊;高效液相色谱法;药动学;生物等效性
Studies on the pharmacokinetics and bioequivalence of cefixime capsules in healthy volunteers
FENG Yu-fei, YIN Qi, GAO Kang,SHI Ai-xin, LI Ke-xin, SUN Chun-hua
(Clinical Pharmacology Base of Beijing Hospital, Beijing 100730)
[ABSTRACT] OBJECTIVE:To observe the bioavailability of domestic cefixime capsules and imported capsules. METHOD: A single oral dose of 400mg domestic capsules or imported tablets were given to 18 healthy volunteers in a randomized crossover study. The concentrations of gatifloxacin were determined by HPLC methods. RESULTS:The main pharmacokinetics of the two products were as follow: AUC0-36 were (15.918±5.591)and (15.873±4.887)mg·h·L-1 , Cmax were (2.331±0.781) and (2.276±0.704)mg·L-1, Tmax were (4.500±0.618)h and (4.278±0.752)h respectively. The relative bioavailability of domestic capsules to imported tablets was (103.5±33.6)%. CONCLUSION:There were no significant difference between the parameters of the two preparations(P>0.05).The results demonstrated that the two preparations were bioequivalent.
[KEYWORDS] Cefixime capsules; HPLC; pharmacokinetics; bioequivalence
头孢克肟(Cefixime)是第三代口服头孢菌素,具有抗菌谱广,高效,体内分布广,组织穿透性好,对β-内酰胺酶稳定等优点,本品对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有较广泛的抗菌作用,特别是对革兰阳性菌中的链球菌属,肺炎球菌,革兰阴性菌中的淋球菌,大肠杆菌,沙雷菌属,克雷伯菌属,变形杆菌属,流感杆菌等较其它口服头孢类有较强的抗菌能力,其作用机制主要是阻止细菌细胞壁的合成,作用方式为杀菌.头孢克肟急性毒性低,不良反应发生率低[1].通过查阅国内外的文献[2-6],本试验采用离子对高效液相色谱法通过测定头孢克肟,来评价被试和参比头孢克肟胶囊的药动学及人体生物等效性,为临床合理用药提供依据.
材料与仪器
1 仪器
HP-1100高效液相色谱系统,G1314A紫外检测器,G1313A自动进样器,G1316A柱温箱,HP-1100液相工作站.雅培公司提供的高速离心机.3P97生物等效性计算程序,中国药理学会数学专业委员会编制.
2 药品及试剂
被试制剂: 国产头孢克肟胶囊,由北京怡丰康泰医药生物技术开发有限公司和海南利健医药有限公司研制提供.100mg/粒(以头孢克肟计),批号:20010113,含量96.8%.
参比制剂: 头孢克肟胶囊,由广州白云山制药总厂提供,100mg/粒(以头孢克肟计),批号:0111011 1,含量99.16%.
头孢克肟对照品:由湖南天人制药有限公司提供,含量991.3μg·mg-1,批号XIMP 1050/2001.
试剂:乙腈,甲醇为色谱纯,三乙胺,磷酸,磷酸氢二钾和十六烷基溴化铵(HDTA)均为分析纯,水为重蒸馏水.
方法与结果
1 受试者及给药方法
18名受试者均为男性,年龄(21.9±1.84)岁,身高(171.6±0.05)cm, 体重(65.1±5.58)kg,体重指数[体重指数=体重/身高(m)2]在18～25之间,受试者试验前进行体格检查,血压,心率,肝肾功能均正常.受试者试验前两周及试验期间未服用过其他任何药物.试验方案经卫生部北京医院伦理委员会批准通过.试验前18人均签署知情同意书.采用随机交叉试验方法进行试验设计,20名受试者按体重指数分层,随机服用被试制剂或参比制剂.服药方法为:禁食12小时后清晨单次口服试验药品,9名口服头孢克肟被试制剂,9名口服参比制剂,剂量均为200mg,用温开水250ml吞服.受试者在服药抽血期间禁烟,酒,服药2小时后自由饮水,服药4h后给予低脂肪饮食.18名受试者在服药一周后自身交叉给药进行试验.试验期间,无论是否有试验药物引起的不良反应,均由监护医生记录并及时处理.
2 标准储备液的配制
精密称取头孢克肟对照品适量,置50ml量瓶中,用流动相溶解并定容成400mg·L-1, 精密量取10ml,置100ml量瓶中,用流动相稀释定容至40 mg·L-1标准贮备液备用.
3 血样测定
3.1 血样采集与预处理 血样自给药后1.0,1.5,2.0,3.0,4.0,5.0,6.0,7.0,8.0,9.0,10.0,12.0h,取前臂静脉血2ml,将血标本置于肝素化试管中,离心(3000r·min-1,10min), 分离出血浆.精密取血样100μl置1.5ml具塞离心管中, 精密乙腈300μl,涡旋振荡1min, 离心(10000 r·min-1,5min),取上清液进样40μl.
3.2 色谱条件 phenomenex 公司C18柱,5μm粒径,150mm×4.6mm;预柱:Easy Guasd C18 kit(迪马公司-色谱配件专家);流动相:磷酸盐缓冲液(0.02mol·L-1磷酸氢二钠溶液,用磷酸溶液调pH值为7.0)—乙腈(1:1,v:v),加HDTA至5.5mol·L-1,流速1.0ml·min-1,紫外检测波长λ= 288nm ,柱温25℃,在上述条件下进样40μl.色谱图见图1,由图1可见头孢克肟能与血中杂质分离完全,无杂质峰干扰.
1-A
1-B
1-C
图1 高效液相色谱图
1-A 空白血浆图 1-B 空白血浆加入对照品图 1-C 健康受试者血浆图
Fig 1 HPLC chromatogram
1-A chromatogram of blank sample in plasma 2-A chromatogram of blank sample and reference substance in plasma 3-A chromatogram of subject plasma
3.3 标准曲线的制备 精密量取40mg·L-1头孢克肟标准贮备液适量,用空白血浆依次稀释成4.0,2.0,1.0,0.5,0.25,0.125mg·L-1系列浓度,依次精取血浆100μl置1.5ml具塞离心管中,精加乙腈300μl,混匀,沉淀离心,取上清液直接进样40μl,记录色谱图.由标准曲线测定项下测得头孢克肟峰面积As,取5次测定结果的均值作为纵坐标(R),头孢克肟浓度(mg·L-1)为横坐标(C)进行回归,得标准曲线回归方程: R=0.66874+23.5215C, r=0.9999(n=5),线性范围: 0.125～4.0mg·L-1,最低检测浓度为0.125mg·L-1 (S/N>3).
3.4 回收率及精密度试验 在空白血浆中精密加入头孢克肟标准贮备液适量,使成2.0,1.0,0.25mg·L-1高,中,低三个浓度的样品,按上述2.3.1项下方法处理后进样, 由标准曲线求出各样品的浓度, 将求得的浓度与已知加入浓度相比, 计算样品的方法回收率,并且连续测定5次,结果见表1.
按上述方法,配制2.0,1.0,0.25 mg·L-1高,中,低三个浓度的样品,并处理后进样, 另用流动相配制相应浓度头孢克肟溶液,不经萃取直接进相同量的样,以此为标准,将两组峰面积进行比较计算头孢克肟在血浆中的绝对回收率,结果见表1.
按上述方法,配制2.0,1.0,0.25 mg·L-1高,中,低三个浓度的样品,并处理后进样, 日内各浓度测定5次,并连续测定5天,计算日内日间精密度,结果见表1.
表1 头孢克肟血浆回收率及精密度测定结果 %,n=5, —x(s
浓度
μg·mL-1
相对回收率
%
绝对回收率
%
日内精密度
%
日间精密度
%
2.0
103.07±4.41
80.45±3.90
4.274
5.03
1.0
100.66±4.94
77.54±4.03
4.907
6.77
0.25
109.28±3.41
84.49±3.55
3.121
6.70
3.5 血样测定结果 18名健康受试者单次口服被试及参比头孢克肟200mg后,被试制剂与参比制剂的血浆浓度与时间曲线见图2,由图表可以看出,被试制剂与参比制剂血浆中头孢克肟浓度范围分别为0.127～3.776 mg·L-1和0.137～3.721 mg·L-1,均在本试验的线性范围内.
3.6 药代动力学研究 将18名健康受试者口服被试制剂和参比制剂200mg后头孢克肟血药浓度-时间数据用3P97生物等效性计算程序处理,其主要药代动力学参数分别见表2.其中被试制剂与参比制剂的实测Tmax 分别为: (4.500±0.618)和(4.278±0.752)h,实测Cmax 分别为:( 2.331±0.781)和(2.276±0.704) mg·L-1,用梯形法计算所得的AUC0-t分别为: (15.918±5.591) 和(15.873±4.887 )mg·h·L-1.头孢克肟被试制剂的相对生物利用度为(103.5±33.6)%.
表2 18名受试者口服头孢克肟胶囊药代动力学参数 —x(s
AUC0-t AUC0-∞ Cmax Tmax MRT0-t t1/2ke
mg·h·L-1 mg·h·L-1 mg·L-1 h h h
参比制剂 15.873±4.887 18.330±5.742 2.276±0.704 4.278±0.752 5.751±0.338 3.061±0.406
被试制剂 15.918±5.591 18.433±6.526 2.331±0.781 4.500±0.618 5.760±0.340 3.089±0.499
3.7 生物等效性研究 以参比制剂为参比品, 被试制剂为供试品,第1,2次给药分别为周期1和2, 用3P97程序对实测Tmax和经对数转换后的实测Cmax,AUC0-t进行统计分析.方差分析后进行双单侧检验及90%可信限判断,经对数转换后的AUC0-t,Cmax的90%可信限分别落在87.1%～111.8%和91.1%～112.4%范围内,Tmax经Wilcoxon法非参数检验无显著性差异,由此判断两制剂为生物等效制剂.
讨 论
本试验采用乙腈沉淀法来对血样进行处理,我们曾按照文献报道的固相萃取法对血样进行处理[2],结果由于头孢克肟易溶于水和甲醇,使得头孢克肟的萃取回收率偏低,重现性较差,采用乙腈沉淀法可有效的避免上述缺点.
在试验中,我们采用离子对反相色谱法,由于头孢克肟极性较大,在流动相中加十六烷基三甲基溴化铵(HDTA),它能与头孢克肟结合成弱极性离子对,使主峰保留时间推迟;同时,加入磷酸盐缓冲液,能减少拖尾,改善峰形.在上述条件下,头孢克肟能与血浆中内源性物质分开.
在样品的处理中,我们采用3倍于样品体积的乙腈沉淀蛋白后取上清液直接进样,过程简单快速.我们对乙腈的用量做过对比后发现,采用3倍于样品体积的乙腈既可以沉淀绝大多数的蛋白,又能够保证血浆中头孢克肟的灵敏度.
本试验采用生物等效性计算软件-3P97程序,对头孢克肟酯被试制剂与参比制剂经对数转换后的Cmax,AUC0-t进行了方差分析和双单侧检验,90%可信限的判断, 和对Tmax的Wilcoxon法非参数检验,结果表明北京怡丰康泰医药生物技术开发有限公司和海南利健医药有限公司生产的头孢克肟被试制剂与参比制剂为生物等效制剂.
[ 参考文献 ]
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反相高效液相色谱法-二极管阵列检测器分析降糖中药制剂中的西药成分
何笑荣,邹定,吴学军,马捷,孙春华
(卫生部北京医院药剂科,100730)
[摘要] 目的:应用反相高效液相色谱/二极管阵列检测(RP-HPLC-PDAD)技术分析中药降糖制剂中可能存在的西药成分.方法:采用RP-HPLC-PDAD 对降糖中药制剂进行初步分析,用临床常用降糖西药进行筛选.色谱柱:Agilent ZORBAX ODS C18柱(5μm,4.6×250mm, Agilent);流动相:醋酸盐缓冲液(10mol·L-1醋酸胺,20 mol·L-1三乙胺,用醋酸调节pH5.5)与乙腈,梯度洗脱,流速:0.6 mL·min-1,色谱检测波长234nm,格列吡嗪为内标物进行定量分析.结果: 所测定的中药降糖药中含有三种西药组分,分别为格列本脲,苯乙双胍,阿卡波糖,并能在该色谱条件下与中药完全分离,峰保留时间在4～30min,其浓度与峰面积呈良好的线性关系.结论: 本方法可用于中药降糖药中西药成分的分析.
[关键词] 反相高效液相色谱;二极管阵列检测器;格列本脲;苯乙双胍;阿卡波糖;中药制剂
Determination of Western Medicines added in the traditional Chinese medicines by RP-HPLC-PDAD
HE Xiao-rong,ZOU Ding,WU Xue-jun,MA Jie,HU Xin,SUN Chun-hua
( Department of Pharmacy,Beijing Hospital, Ministry of Health ,100730)
[Abstract] Objective: To analyze Western Medicines added presumably in Traditional Chinese Medicines for reducing blood sugar by reversed phase high performance liquid chromatography (RP-HPLC)-Photodiode Array Detector(PDAD). Methods: To analyze the Traditional Chinese Medicines by RP- HPLC –PDAD. Column: Agilent C18; mobile phase 10mol.l-1 monobasic Acetate buffer, 20 mol·L-1triethylamine solution adjusted to pH5.5 with Acetic acid -acetonitrile ,gradient elution, flow rate: 0.6 mL·min-1; Results:The Traditional Chinese Medicines contained Acarbose, Phenformin and Glibenclamide, and can be separated completely. Peaks retention time 4～30min. Between the concentration and the area had a good linearity. Conclusion: This method can be used to analyze Western Medicines added lawlessly inTtraditional Chinese Medicines.
[KEY WORDS] RP-HPLC;PDAD; Acarbose; Phenformin;Glibenclamide; Traditional Chinese Medicines
糖尿病已成为当前世界性卫生问题,我国糖尿病患病率也逐年增加,新增的患者主要为2型糖尿病,口服降糖药在这类患者的治疗中占有重要的地位.近年来,临床常用的降糖药物有磺酰脲类,双胍类和α-葡萄糖苷酶抑制剂等,民间也出现一些中药降糖制剂,其中有些中药制剂擅自添加西药成分,随意夸大疗效,有的病人误认为这些民间中药制剂是纯中药制剂,副作用小,可以大量服用,临床出现服用这些中药降糖药中毒的病人.为此,我们采用反相HPLC,梯度洗脱,PDAD检测器,较好分离降糖中药制剂中的格列本脲,苯乙双胍,阿卡波糖,为临床病人抢救提供依据.
1 仪器与试药
Waters 2695 Separations Module,紫外检测器,2996型二极管阵列检测器,化学工作站(Empower).
格列本脲对照品(中国药品生物制品检定所,10135-0103),阿卡波糖,苯乙双胍及格列吡嗪均由厂家提供.
醋酸胺,醋酸,均为分析纯,三乙胺,乙腈均为色谱纯,纯化水.珍蛤降糖散,民间中药粉,民间中药胶囊.
2 色谱条件
色谱柱:Agilent ZORBAX ODS C18柱(5μm,4.6×250mm, Agilent);流动相:醋酸盐(10mol·L-1醋酸胺,20 mol·L-1三乙胺,用醋酸调节pH5.5)与乙腈梯度洗脱,0～6min: 95%～90%:5%～10%;6～25min:30%:70%;25～30min:10%:90%;30～35min:10%:90%;35～40min:95%:5%;流速:0.6 ml·min-1;检测波长:234nm;理论塔板数大于3000,柱温:30℃;.进样量:10μl,色谱图见表1,2,3,4.
图1 阿卡波糖+苯乙双胍+格列吡嗪+格列本脲色谱图
1.阿卡波糖(4.11min) 2. 苯乙双胍(20.81min)
3. 格列吡嗪(内标)(26.74min) 4. 格列本脲(29.68min)
图2 阿卡波糖+苯乙双胍+格列吡嗪+格列本脲紫外图谱
图3 中药+格列吡嗪色谱图
1.阿卡波糖(4.12min) 2. 苯乙双胍(20.78min)
3. 格列吡嗪(内标)(26.73min) 4. 格列本脲(29.66min)
图4 中药+格列吡嗪紫外图谱
3 试验方法与结果
3.1 线性关系 分别精密称取格列本脲,苯乙双胍,阿卡波糖三种组分对照品和内标溶液适量,于50mL量瓶中,加甲醇溶液15ml,充分振摇使溶解,加水稀释至刻度,摇匀,备用.精密量取上述溶液0.5,1.0,2.0,3.0,3.5,4.0,4.5 ml分别置10 ml量瓶中,加50%甲醇溶液稀释置刻度,摇匀,精取10μl注入液相色谱仪,记录峰面积,分别以格列本脲(Y1),苯乙双胍(Y2),阿卡波糖(Y3)浓度与其峰面积和内标峰面积之比进行线性回归,回归方程依次为:
Y1=0.0192X-0.052 (r=0.9999, n=6),线性范围为2.5～40μg.ml-1;
Y2=0.0031X-0.016 (r=0.9993, n=6),线性范围为25～500μg.ml-1;Y3=0.0004X+0.042 (r=0.9984, n=6),线性范围为50.44～403.52μg.ml-1;
3.2 精密度实验 分别取线性关系项下的格列本脲,苯乙双胍,阿卡波糖对照品和内标溶液重复进样5次,按峰面积计算RSD分别为1.96%,0.23%,1.16%.
3.3 重复性试验 取中药粉末约0.3 g精密称定(相当于1粒胶囊)于25 ml量瓶中,按\"样品测定\"项下方法分别制备5份样品溶液,在该色谱条件下测定峰面积,结果格列本脲,苯乙双胍和阿卡波糖的峰面积RSD分别为1.36%2.24%,2.16%,表明方法的重现性好.
3.4 加样回收率试验 精密称取中药粉末0.6195g(相当于2粒胶囊)于50 ml量瓶中,加甲醇溶液25ml,充分振摇使溶解,加水稀释至刻度,摇匀.过滤,弃取初滤液,分别取续滤液10 ml, 于3个25ml量瓶中, 其中一份加内标溶液用流动相稀释至刻度,摇匀,作为空白对照品溶液,另两份分别按线性方程中浓度范围,依次加入格列本脲,苯乙双胍和阿卡波糖三种组分及内标溶液,加流动相稀释至刻度,摇匀.精取10μl注入液相色谱仪,记录峰面积,分别以格列本脲,苯乙双胍,阿卡波糖浓度与其峰面积和内标峰面积之比代入线性回归方程,计算加样回收率,测得格列本脲,苯乙双胍,阿卡波糖的平均回收率分别为102.1%,98.6%,96.7%,RSD分别为2.0%,1.8%,1.5%(n=3).
4 样品测定 分别称取民间中药粉末,民间胶囊内容物,珍蛤降糖散约0.3g,精密称定,于25 ml量瓶中,加甲醇溶液15ml,充分振摇使溶解,加水稀释至刻度,摇匀.过滤,弃取初滤液,取续滤液10 ml, 于25ml量瓶中,加内标溶液用流动相稀释至刻度,摇匀,过滤,以下操作同\"回收率试验\",结果见表1.
表1中药降糖药中各组分的测定结果(n=3)
格列本脲X±RSD%
苯乙双胍X±RSD%
阿卡波糖X±RSD%
民间中药粉
6.06mg/g±0.8
22.43mg/g±1.2
22.43mg/g±1.2
民间中药胶囊
0.84mg/粒±0.6
27.27mg/粒±1.6
8.01mg/粒±1.8
珍蛤降糖散
2.91mg/粒±0.8
6.32mg/粒±1.3
5 讨论
5.1 目前,文献报道[1]在降糖中药检测出西药成分文献较少,且采用的检测手段是TLC和HPLC.本实验采用HPLC-PDAD分析技术[2]可获得检测样品的紫外-可见三维光谱-色谱图,色谱保留值和吸收光谱信息,从而为鉴定降糖中药制剂中是否含西药成分提供依据.
5.2 本试验考察了流动相中醋酸盐缓冲液不同浓度(2,5,10,20mol·l-1)和 不同的pH值(3.0,4.0,5.0,5.5,6.0)对保留时间的影响, 结果:以流动相中醋酸盐溶液浓度10 mol·l-1,流动相pH为5.5为最佳.
5.3 在同一色谱条件下同时分析阿卡波糖,苯乙双胍,格列本脲,文献尚未见报道,由于阿卡波糖,苯乙双胍,格列本脲等药物的极性相差较远,且中药成分复杂,因此,故选择梯度洗脱进行分析.其结果可见阿卡波糖,苯乙双胍,格列本脲与中药能较好分离.
5.4 内标物的筛选:本实验筛选替硝唑,对乙酰氨基酚等几十个内标物以格列吡嗪为最佳选择.
5.5 阿卡波糖为末端吸收,苯乙双胍在234nm有最大吸收,格列本脲在211nm及301nm有最大吸收,综合考虑各成分的紫外吸收曲线,选择234nm为检测波长.
5.6 因在中成药中擅自添加西药成分,并随意夸大疗效宣传,高价推销牟取暴利,是当前药品制假售假的新动向.因此,本实验一方面为检查降糖中药是否含西药成分提供技术支持;同时2型糖尿病临床上常常需要两种或多种降糖药联合使用[3,4],这也为临床一些糖尿病中毒病人及时抢救与治疗提供帮助.
[参考文献]
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左旋氧氟沙星注射液的质量考核研究
邹定 吴学军 何笑荣
(卫生部北京医院药剂科100730)
[摘要] 目的: 考察市售左旋氧氟沙星注射液的质量.方法:采用高效液相色谱法测定含量和有关物质,右旋体检查.结果:通过实验考核4个厂家的15批次样品,结果样品间含量无显著性差异(P>0.01). 测定范围内的相关系数分别为0.9995 ;加样回收率为99.59%,RSD=1.89%;注射液有关物质检查显示不同厂家杂质峰出峰数量不同,单一杂质峰面积大小和各杂质峰面积之和也各不相同,有一个厂家两个批号样品已超标,尤其是光照杂质峰;两个厂家8个样品检出右旋体;有一个厂家渗透压已接近高限.结论:不同厂家注射液有关物质和右旋体含量有较大差异,这提示我们在生产,储存和使用过程中应特别注意避光操作,掌握不同厂家的内在质量差异,减少临床反应,加强质量控制,进一步提高注射液质量.
[关键词] 左旋氧氟沙星注射液;质量考核;高效液相色谱法
左旋氧氟沙星为常用的临床药物.由于起抗菌作用的成分主要为氧氟沙星的左旋体(即左旋氧氟沙星),其抗菌活性约为氧氟沙星的2倍,我国生产该制剂有上百个厂家,若质量低劣的左旋氧氟沙星的注射剂用于临床,会延误病程,对病人造成严重损失和痛苦,所以对左旋氧氟沙星的制剂进行质量评价是非常必要的.左旋氧氟沙星注射剂在部颁标准已有收载,但是大多数标准均没有控制右旋异构体,只进行了有关物质的限量检查.为了更有效的保证左旋氧氟沙星注射剂的质量,控制右旋异构体限量是非常必要的.
在实验中通过反复探索HPLC色谱条件(色谱条件,进样量,最大吸收波长等),成功地进行左,右旋氧氟沙星异构体的手性分离,准确地测定出样品中右旋体占左旋体主峰面积的百分比及样品中所含有关物质的限量.我们通过对以下四个不同生产厂家的左氧氟沙星注射剂15批次样品的测定结果,可以较客观地对其样品的内在质量做出以下报告.
样品来源
我院临床使用的品种,四个厂家15批号(A厂:批号为0201C02;0204C07;0112C03.B厂:批号为020120-1;020920-2;020919-2;批号为021030;021028;021031. C厂:批号为02111312;02111413;02111321.D厂:批号为021101;021104;021105).规格有100ml:0.3g·瓶-1,100ml:0.1g·瓶-1,100ml:0.2g·瓶-1.
仪器和试药
仪器
Waters2695高效液相色谱仪,Waters2996二极管震裂检测器,Waters Miliennium色谱工作站.
试药
对照品 左氧氟沙星,氧氟沙星标准品为中国药品生物制品检定所提供.
试剂 L—苯丙氨酸,D—苯丙氨酸,L-异亮氨酸,D-异亮氨酸为中国科学院微生物研究所提
供,己烷磺酸钠为ACROS ORGANICS公司生产,甲醇,乙腈为TEDIA公司生产的色谱纯试剂,硫酸铜,雷纳克氏盐,盐酸羟胺,三氯化铁等为分析纯试剂.
试液 pH2.4和3.2的磷酸盐缓冲液:取磷酸二氢钾6.8g,加水溶解并稀释至1000mL,用约
500mL的0.05mol/L磷酸溶液调节pH至2.4和3.2.己烷磺酸钠溶液:取己烷磺酸钠0.98g,溶解于1000mL的pH2.4的磷酸盐缓冲液.L—苯丙氨酸溶液:取L—苯丙氨酸1.32g,硫酸铜1g,三乙胺7mL,溶解于1000mL的pH3.2的磷酸盐缓冲液.
方法与结果
色谱条件
色谱柱 Dikma ODS3柱(250mm×4.6mm,5 m);流动相Ⅰ:己烷磺酸钠溶液—甲醇(72.5:27.5);流动相Ⅱ:L—苯丙氨酸溶液—甲醇(87:13);柱温:40℃,流速1.0mL·min-1,检测波长:294nm.在流动相Ⅰ条件下,左旋氧氟沙星及其有关物质达到完全分离,在流动相Ⅱ条件下,左,右旋氧氟沙星达到完全分离,且峰型均稳定,RSD均小于2%(n =10).见图1(a),(b),见图2(a),(b).
1.光照杂质(6.24min)2.左旋氧氟沙星(7.17min)(左图)光照杂质 (右图)左旋氧氟沙星
(a)左氧氟沙星光照48hHPLC色谱图 (b)左旋氧氟沙星HPLC分离紫外吸收光谱图
图1 左旋氧氟沙星HPLC分离图
1.左氧氟沙星(13.12min)2.右氧氟沙星(15.37min) (左图)左旋氧氟沙星 (右图)右旋氧氟沙星
氧氟沙星HPLC拆分色谱图 (d)氧氟沙星HPLC拆分紫外吸收光谱图
图2 氧氟沙星HPLC拆分图
2 精密度试验
取一供试注射液按取本品适量,用0.01mol · L-1盐酸溶液稀释制成含左氧氟沙星120 g · mL-1,用流动相Ⅰ稀释制成含左氧氟沙星60 g · mL-1的溶液,摇匀,过滤,即得供试溶液.置自动进样器,自动进样10 L,流动相Ⅰ测定左旋氧氟沙星含量,RSD为1.45%(n=10).
3 回收率试验
取\"3.2\"项下制备供试溶液5mL,3份,分别加\"3.4\"项下制备的对照品溶液适量的3个供试品,置自动进样器,自动进样10 L,流动相Ⅰ测定左旋氧氟沙星,计算加样回收率,结果见表1.
标准曲线制备
称取左旋氧氟沙星对照品适量,精密称定,用0.01mol · L-1盐酸溶液稀释制成含左氧氟沙星1.80mg · mL-1,用流动相Ⅰ溶解并稀释成浓度为每1ml含左旋氧氟沙星160 g · mL-1的对照品溶液.精密吸取对照品溶液加甲醇稀释,制成浓度为左旋氧氟沙星5,10,20,40,80,160 g · mL-1的标准品,置自动进样器,自动进样10 L,流动相Ⅰ进行色谱分析,以峰面积Y对进样浓度C( g · mL-1)回归,求的回归方程为:y= 0.766x—1.261,r = 0.9996;线性方程为0.05～1.60 g · mL-1.
供试品制备及测定
分别取样品适量,按\"3.2\"项制备供试溶液.置自动进样器,自动进样10 L,流动相Ⅰ测定左旋氧氟沙星含量,结果见表2.
6 相关物质检查
6.1 有关物质 分别精取样品适量,用流动相Ⅰ稀释制成含左氧氟沙星2mg · L-1的溶液,摇匀,作为供试品溶液;精取供试品溶液1mL,置500mL量瓶中,加流动相Ⅰ稀释至刻度,摇匀,过滤,作为对照品溶液.分别置自动进样器,自动进样10 l,用流动相1测定有关物质,记录色谱图至主成分峰保留时间的2.5倍.供试品溶液色谱图中单个杂质的峰面积一个品种超过对照溶液的主峰面积(0.2%),各杂质的峰面积之和一个品种超过对照溶液主峰面积的3倍(0.6%),结果见下表.
6.2 右旋氧氟沙星 取氧氟沙星对照品适量,用0.01mol/L盐酸溶液稀释制成含左氧氟沙星1mg · mL-1的溶液,用流动相Ⅱ稀释制成含左氧氟沙星4 g · mL-1的溶液,摇匀,置自动进样器中,分别自动进样25,20,15,10,5,2 l,记录色谱图,用流动相Ⅱ测定出右旋氧氟沙星最低检出限为8ng.分别取样品适量,同法进行右旋氧氟沙星测定,结果见下表.
表. 左旋氧氟沙星注射液相关物质检查结果对照
厂家
批号
注射剂相关物质检查
右旋异
构体(%)
杂质峰
单个杂质峰峰面积与对
照溶液主峰面积的比(%)
杂质的峰面积之和与
对照溶液主峰面积(%)
A
0112C03
1
0.037
0.056
未检出
2
0.008
3
0.011
0204C07
1
0.026
0.048
未检出
2
0.004
3
0.018
0201C02
1
0.027
0.043
未检出
2
0.005
3
0.010
B
021031
1
0.002
0.022
未检出
2
0.020
021028
1
0.003
0.028
0.12
2
0.025
021030
1
0.003
0.033
0.22
2
0.030
020919-2
1
0.044
0.045%
0.13
2
0.001
020920-1
1
0.048
0.055
0.11
2
0.008
020920-2
1
0.056
0.056
0.05
C
02111312
1
0.011
0.011
0.12
02111413
1
0.014
0.014
0.08
02111321
1
0.015
0.015
0.23
D
021105
1
0.023
0.48
未检出
2
0.014
3
0.064
4
0.023
5
* 0.34
021101
1
0.003
0.35
未检出
2
0.002
3
0.089
4
0.019
5
* 0.24
021104
1
0.095
0.10
未检出
3
0.007
讨 论
系统适应性试验
分别取对照品溶液,供试品溶液,流动相Ⅰ(按部版标准规定制备),依法处理,置自动进样器,进样记录色谱图.结果左旋氧氟沙星与光照有关物质分离完全,理论塔板数为 但无法拆分右选体,采用部版标准鉴别项下规定的流动相Ⅱ,两个旋光异构体峰的分离度符合规定.
2 通过进行有关物质检查和氧氟沙星右旋体测定实验结果数据比较,不同厂家样品在杂质峰的数量和峰面积的大小上有差异.A,B,C,D四个厂家的样品在有关物质检查中,从出
杂质峰的数量来看:A厂, B厂,C厂均出1～3个杂质峰, D厂出约2～5个杂质峰,从所出的单一杂质峰面积大小和各杂质的峰面积之和来看: D厂相对最高,3个批号的样品,光照杂质峰有两个批号>0.2%,这提示我们D厂在生产和贮存过程中应注意避光操作.
3 对供试品右旋异构体单因素分析, B和C厂的样品还检出了右旋体,A和D厂的样品均未检出右旋体.
4 按部颁标准进行性状,鉴别,含量,pH值,不溶性微粒,渗透压,无菌等项检查均符合部颁标准规定,但A厂注射液渗透压接近高限,临床也有个别病人反应用药后有不适症状.
5 通过对这4个不同厂家的同种制剂进行质量考察,通过进行有关物质检查和氧氟沙星右旋体测定实验结果数据比较,四个厂家的送检样品中A厂,B厂,C厂样品质量相对较好,掌握药品的内在质量,在这众多的市场竞争中,指导我们做出更好的选择,可以更进一步确保药品质量.
综述
伊曲康唑注射液的药理及其在系统性真菌感染的临床应用
傅得兴
(卫生部北京医院 100730)
〔摘要〕伊曲康唑是三唑类广谱抗真菌药.其胶囊剂的生物利用度和血药浓度不稳定, 限制了它在严重的系统性真菌感染中的应用. 用羟丙基- -环糊精与伊曲康唑制成包合物, 可大大提高伊曲康唑的水溶性和生物利用度. 用此包合物制成伊曲康唑注射液可用于严重的系统性真菌感染的治疗.现对伊曲康唑注射液的药理及其在系统性真菌感染的临床应用作一介绍.
〔关键词〕伊曲康唑注射液; 药理作用; 系统性真菌感染
The pharmacology and clinical use of itraconazole injection in systemic fungal infections
Fu Dexing
(Ministry of Health of P.R.C Beijing Hospital 100730)
〔Abstract〕Itraconazole is a triazole antifungal agent that has a broad spectrum activity. Its capsule formulation is limited application in severe systemic fungal infection because that may lead to variability in absorption and plasma concentration . Itraconazole is preparated inclusion compound with hydroxypropyl- -cyclodextrin so that the solubility in water and bioavailability is enhanced largely. Itraconazole injection that is preparated with this inclusion compound may apply to treating systemic fungal infection. The pharmacology and clinical use of itraconazole injection in systemic fungal infection are reviewed
〔Key words〕itraconazle injection; pharmacology effect; systemic fungal infctions
伊曲康唑是三唑类广谱抗真菌药, 其胶囊剂巳被广泛用于浅表性真菌感染.胶囊剂可在感染局部蓄积, 对无须持续高血药浓度的浅表性真菌感染的疾病如指甲癣等疗效较好, 但由于胶囊剂吸收不规则和血药浓度不稳定, 限制了它在需要持续高浓度的较严重的系统性真菌感染中的应用.因此, 1999年美国FDA批准了用于治疗系统性真菌感染的伊曲康唑注射液.2001年中国SDA也批准了该品种在中国注册.本文就其药理作用及在系统性真菌感柒的临床应用作一介绍.
伊曲康唑的剂型特点及药理作用
1.1 剂型特点〔1,2〕 依曲康曲是不溶于水的亲脂性化合物, 与羟丙基-β-环糊精形成包合物后水溶性大增. 环糊精是个以糖分子取代环而形成外部亲水内部疏水的园柱形结构, 这种结构克服了伊曲康唑不溶于水的缺点, 使其容易制成水溶性的静脉用注射液, 从而提高了伊曲康唑的生物利用度, 适用于系统性真菌感染的治疗.伊曲康唑注射液是一种无菌的无色至微黄色的澄明水溶液.每毫升含10mg伊唑康唑及400mg羟丙基- -环糊精作为分子包合物, 3.8 L盐酸, 25 L丙二醇,并以氢氧化钠调节pH至4.5.每支25mL(含伊曲康唑250mg), 并附带有50mL供稀释用的0.9%氯化钠注射液.
1.2 作用机制〔1〕 伊曲康唑是通过抑制真菌细胞膜的必需成分麦角固醇的生物合成而发挥其抗真菌作用的.在正常情况下, 麦角固醇的前体物质羊毛甾醇在真菌细胞色素P450的催化下生成14-ɑ-去甲基羊毛醇, 然后再经过其他步骤生成麦角固醇.伊曲康唑在基底结合部位与真菌细胞色素P450交互作用, 阻断羊毛醇去甲基化, 使羊毛醇及14-ɑ –甲基羊毛醇蓄积在细胞膜上.由于麦角固醇合成受损致使真菌细胞膜的通透性改变, 细胞膜结合酶的活性和壳多糖合成受阻, 从而使真菌生长受到抑制.
1.3 抗真菌活性〔1~3〕体内外试验表明, 伊曲康唑对念珠菌属, 曲霉菌属, 荚膜组织胞浆菌, 新生隐球菌, 皮炎芽生菌, 巴西副球孢子菌, 粗球孢子菌, 申克孢子丝菌及其它一些真菌都有广泛的抗菌活性.对198株分离的曲霉菌抑菌试验结果表明,其中 对烟曲霉菌(A.fumigatus),黄曲霉菌及土曲霉菌的MIC范围分别为0.25~2 g..mL-1,0.25~1 g.mL-1及0.25~0.5 g.mL-1, 略优于二性霉素B(0.5~4 g.mL-1,1~2 g.mL-1及1 ~45 g.mL-1),另 对19株分离青霉菌属(Penicillium spp.)的MIC的范围为0.12~2 g.-1,与二性霉素B相当.对白色念珠菌的MIC为0.31 g.mL-1,对副胞发念珠菌(Candida parapsilosis),克氏念珠菌,新生隐球菌等的MIC90均为0.15 gmL-1.
2 伊曲康唑注射液的药动学〔1,2〕
伊曲康唑注射液静脉给药的生物利用度比口服胶囊要好, 也较伊曲康曲口服液更迅速地达到稳态血药浓度.健康志愿者1小时静脉输入伊曲康唑200mg, , bid, 连用2d, 足以使其血药浓度超过MIC90(0.25~0.5 g.mL.-1).从d3开始注射同样剂量, qd, 可使血浆药物浓度维持同样的稳态水平.对侵入性肺曲霉菌感染患者, 91%的受治者静脉给予伊曲康唑注射液200mg, bid, 2d后均可达到上述血药浓度.伊曲康唑注射液在稳态时的平均消除t1/2为(35.4±29.4)h, 而羟丙基- - 环糊精在给药后12h以原形从尿中排出.静脉给药后伊曲康唑的血浆蛋白结合率为99.8%, 羟基伊曲康唑的血浆蛋白结合率为99.5%.平均分布容积为(796±150)L.伊曲康唑主要经细胞色素P450 3A4(CYP3A4)代谢, 其主要代谢产物为羟基伊曲康唑.约3%~18%以原形从粪便中排出, 经肾排出的的原药仅占给药量的0.03%, 40%左右以失活的代谢产物从尿中排出.静脉给药后伊曲康唑的平均血浆清除率为(831±95)mL.min-1.约80%~90%羟丙基- -环糊精由肾清除.严重肾损害的患者(肌酐清除率</=19mL.min-1), 单次静注200mg伊曲康唑后, 羟丙基- -环糊精清除比肾功能正常者降低6倍, 提示肌酐清除率<30mL.min-1的患者不宜使用伊曲康唑注射液.肝功能损害的患者其消除t1/2延长.
3 临床研究〔1,4,5〕
系统性真菌感染往往会危及生命, 尤其是免疫功能低下的人群, 如HIV患者,接受骨髓移植的患者,恶性血液病患者及接受实体移植的患者.由于缺乏特异性的体征, 且容易与细菌感染,病毒感染或潜在的病毒感染及某些治疗并发症相混淆, 因此, 系统性真菌感染的诊断往往是很困难的, 而且往往预后不佳.因此, 采用预防和经验治疗显得格外重要, 尤其对那些高危病人及没有感染迹象而又有不明原因的持续性发热,使用广谱抗生素无效时, 应考虑首先使用抗真菌药进行试验性防治.目前可供用于治疗系统性真菌感柒的抗真菌药有大环多烯类的二性霉素B及三唑类的氟康唑和伊曲康唑等.二性霉素B虽然对念珠菌属,曲霉菌属,组织胞浆菌及隐球菌等均敏感, 但由于口服吸收少, 因此, 对预防系统性感染无效, 低剂量静脉滴注(每日0.25 g.mL.-1), 然后200mg, qd, 连用5d, 再改用伊曲康唑口服液200mg, qd或bid, 连服2周, 在整个静脉给药期间能维持目标血药浓度.每日400mg口服液即可维持该浓度, 某些病例需要增加剂量.每日200mg口服液者可达到次理想的血药浓度.某些病例可见胃肠道不良事件.
3.3 血液系统恶性肿瘤患者〔1〕 血液系统恶性肿瘤患者静脉给予伊曲康唑注射液7d, 然后给予口服液2周, 可获满意疗效, 且耐受良好.其给药方法为d1和d2, 滴注为200mg(1h内滴完), qid, 然后滴注200mg(1h内滴完), qd, 连用5d.在静脉给药期间, 伊曲康唑和羟基伊曲康唑分别在48h和96h达到稳态血药浓度.然后给予伊曲康唑口服液200mg, qd或bid, 连服2周.ICU患者每日仅用伊曲康唑口服液200mg, bid 即可.绝大多数患者除胃肠道不良事件外, 其他均与伊曲康唑无关.
伊曲康唑注射液国内临床研究尚未见报道.在一项国际多中心开放随机对照的临床试验中〔5〕, 384例不明原因持续发热的粒细胞缺乏的血液系统恶性肿瘤患者以伊曲康唑注射液与二性霉素B注射液进行了比较.伊曲康唑组完成治疗184例, 先静脉滴注伊曲康唑200mg.,bid, 2d, 然后改为200mg.d-1, 12d, 再改为伊曲康唑口服液400mg.d-1维持14d.二性霉素B组完成治疗182例0.7~1mg.kg-1.d-1, 连续28d.结果显示伊曲康唑组到静滴d3(即第4次给药后12h)96%患者血药浓度>0.25 g.mL-1, 静滴d3,d8和d15的血药浓度分别为0.768 g.mL-1,0.854 g.mL-1和1.337 g.mL-1.伊曲康唑的有效率为48%, 二性霉素B组的有效率为38%(P<0.001), 退热率伊曲康唑组为74%, 二性霉素B组为71%.伊曲康唑的不良事件明显低于二性霉素, 其中药物相关性不良事件分别为5%和54%(P<0.001), 退出试验者分别为19%和38%(P<0.001),严重不良事件分别为19%和34%(P=0.001), 肾毒性分别为5%和24%(P/=4者有恶心(8%), 腹泻(6%), 低血钾(5%)和呕吐(4%).而另有234例伊曲康唑注射液与202例二性霉素B注射液的比较研究表明, 前者不良事件的发生率明显低于后者, 其中恶心分别为9%和15%, 腹泻分别为6%和9%, 呕吐分别为6%和10%, 低血钾分别为8%和20%.二性霉素B还可使血清肌酐值升高(26%),强直(34%),发热(6%)及肾功能异常(11%), 而伊曲康唑注射液没有发生强直和发热, 血清肌酐值升高和肾功能异常分别为2%和1%.
由于羟丙基- -环糊精是通过肾小球过沪排泄, 肾功能损害患者清除率降低, t1/2延长(2), 因此,肌酐清除率1) 寡聚体,进而激活潜在的核糖核酸酶L(RNAse L),被激活的RNAse L裂解单链RNA而使病毒的mRNA降解,起到抗病毒的作用[6].
IFN信号传导途径中病毒因子的作用
IFN是宿主抗病毒应答反应的主要成分.相应地,许多病毒能产生病毒因子(蛋白或RNA分子)或抑制或激活IFN信号传导以及与IFN有关的抗病毒效应[7].表4列举了4个负调节和1个正调节的病毒因子.
表 4 病毒因子及其影响
病毒因子
来源
靶途径
作用
结果
SeV C 蛋白
仙台病毒
I和II型
IFN信号途径
抑制酪氨酸磷酸化
使细胞失去对IFN的应答
MeV C 和或 V 蛋白
麻疹病毒
I型
IFN信号途径
抑制Jak1 磷酸化
抑制IFN诱导的抗病毒状态
MV V 蛋白
流行性
腮腺炎病毒
I型
IFN信号途径
减少 STAT-1α
负调节活性
Nipah V蛋白
Nipah 病毒
I和II型
IFN信号途径
抑制STAT1和
STAT2 功能
消除宿主
对细胞因子刺激的敏感
SM 核蛋白
Epstein-Barr 病毒 (EBV)
I型
IFN信号途径
增加STAT1 mRNA 的累积
正调节作用
以上资料说明,感染机体的病毒可负调节也可以正调节IFN应答途径的不同层面,并以负调节居多.为了最终控制某些致命性病毒的感染,如SARS病毒,需要首先搞清其发病机制,即研究病毒是如何逃避宿主免疫清除的,病毒编码的因子(如 Nipah V, MeV C/V 和 SeV C蛋白)是否可能抑制细胞对IFN的应答而使病毒在机体内迅速扩散等.如果病毒确有编码抑制因子,这些因子还可能成为药物干预病毒致病的靶点;而除去病毒因子基因的病毒核酸还可用于疫苗研究.
IFN抗病毒的临床应用
1 IFNα抗丙型肝炎病毒
IFNα的制剂已被批准用于慢性丙型肝炎治疗.丙型肝炎病毒(HCV)是一种在世界范围内引起慢性肝炎和肝病的主要病原体.大约80%的慢性肝炎病例是由HCV感染引起的.
为了了解IFNα在人体中的作用,对使用IFNα的丙型肝炎患者的外周血单核细胞基因表达的轮廓进行了基因阵列分析[8].结果显示,IFNα上调包括抗原处理和呈递,T细胞活化,淋巴细胞游走及效应功能在内的多种基因,以增加免疫抵抗HCV的效能.上调的基因属于很宽的功能途径范围,有多个IFNα上调的基因是直接抗病毒的基因.
在运用IFNα治疗HCV患者时,有相当部分患者出现IFNα抵抗现象.对抵抗IFNα的HCV患者,临床上进行再治疗时困难很大.有人用IFNα,利巴韦林,金刚烷胺联合治疗方案能够逆转IFNα抵抗状态,使HCV RNA转阴[9].而更多的则是采用IFNα与利巴韦林联合的治疗方案.IFNα与利巴韦林联合治疗慢性HCV感染,31%~64%的患者可彻底消除病毒.HCV特异性CD4+和 CD8+ T 细胞应答被认为是IFNα/利巴韦林联合疗效的重要因素,即使HCV患者康复的重要因素[10].
除此之外,一种长效IFN——聚乙烯乙二醇偶合IFNα-2a(polyethylene glycol-interferon, PEG-IFNα-2a)单独用于治疗慢性HCV感染时,完全应答率可达36%-39%[11].采用PEG-IFNα-2a与利巴韦林联合治疗比PEG-IFNα-2a单独使用的疗效还要好得多.联合治疗是指皮下注射PEG-IFNα-2a和口服利巴韦林,对HCV患者是一种新的治疗方案,对初次进行治疗的HCV患者,PEG-IFNα-2a/利巴韦林联合治疗可引起患者对病毒持久性地应答[12];对抵抗IFNα的HCV患者, PEG-IFNα-2a/利巴韦林联合治疗初期应答虽然较弱,但足以克服对IFNα无反应现象[13].
疲劳是使用IFNα的肝病患者常常抱怨的事.大多数病例单独运用IFNα治疗后1~3个月内出现疲劳,6个月后疲劳才减轻.相应地,用IFN和卡尼汀联合治疗的患者疲劳程度明显减轻,且减轻时间早于6个月[14].
2 IFNα抗人类免疫缺陷病毒
IFNα不仅用于治疗HCV患者,也用于治疗受HIV感染的患者.在HIV感染的患者中,代表NK细胞活性的细胞毒活力,穿孔素和颗粒酶A表达及NK细胞的百分比都很低下[15].给予PEG-IFNα能恢复患者NK细胞表达穿孔素的水平,但病毒的载量并不降低.HIV诱导的NK细胞功能障碍,可能部分由穿孔素和颗粒酶A表达缺损造成.而PEG-IFNα可增强感染患者的天然免疫能力,并最终减少病毒.
3 对治疗SARS感染的建议
以上的临床应用结果启示我们,就是对未知病毒的感染,尽早给予外源性 I 型IFN也能激活由IFN诱导的抗病毒状态和/或激活NK细胞表达穿孔素和颗粒酶A,从而增加宿主抗病毒的能力.一项对病毒性心肌炎的实验研究显示[16],在接种病毒前,同时或24 h内给予IFN,小鼠病毒性心肌炎可得到改善.病毒侵入心肌后,第一波在心脏出现的浸润细胞主要有NK细胞组成.NK细胞和IFN常常相互影响以控制病毒感染.当对付大量病毒时,病毒诱导的IFN的量不足以保护宿主.如果在感染前或感染早期给予外源性IFN,可以改善心肌炎症状,也只有在感染前或感染早期给药,才能有效.因此,可以尝试用IFN联合抗病毒药治疗现在的新型冠状病毒引起的SARS感染.这也是为什么重组DNA技术生产的 I 型 IFN(IFNα-2b 和 IFNω)最近在中国被建议用于治疗SARS病毒.尽早使用IFN以帮助SARS患者战胜新型冠状病毒的感染,可能开启一个重新评估IFN抗病毒作用的新纪元.
在SARS感染早期,给予外源性IFN可能通过增强天然免疫反应来拮抗冠状病毒的感染,最大程度的减少感染范围.这样有利于帮助病人度过急性期,避免感染范围过大而引起后期特异性免疫带来的过度反应.但是注意到有些中晚期的SARS病人体内免疫活性过高——据称这是主要的致命原因,因此不建议中晚期SARS患者用IFN进行治疗.
由于IFN抗病毒作用强,毒性低,因此,建议在SARS感染发病初期给予利巴韦林的同时,给予IFNa-2b进行免疫治疗,这将有希望在感染早期遏制住病毒的大量复制,从而能减轻急性期症状,使患者能度过急性期,顺利进入恢复期,避免恶化的发生.
对感染SARS病毒患者的早期治疗方案具体用药建议如下:
皮下注射300万单位IFN a-2b/Qd, 1周;
静脉注射600mg利巴韦林/Q 6hrs,2周.
在SARS治疗方案中,IFN与利巴韦林还有协同抗病毒的作用,所以可以减少两者用量.这样就能减少IFN和利巴韦林的副作用,特别是利巴韦林的溶血性毒性.
结 语
IFNα, PEG-IFNα, IFNα/利巴韦林及 PEG-IFNα/利巴韦林都已经用来治疗不同病毒引起的感染,如HCV和HIV感染等.虽然IFNα和利巴韦林不是抗HCV或HIV病毒的特效药,但它们具有广谱的抗病毒效能,在抗病毒临床治疗中是有效的.特别是PEG-IFNα和PEG-IFNα加利巴韦林的治疗方案比其他IFN的方案更有效,这已经得到证实.
因此,治疗SARS感染如果能尽早给予外源性IFNα,加上利巴韦林,患者可能有更多的机会战胜病魔.
我们的建议被来自德国同行的最新研究(Lancet. 2003 362:293)有力地证实了.他们用重组IFN对在Vero细胞和Caco2细胞内复制的SARS冠状病毒(SARS-CoV)临床分离株的抑制作用进行了评估.体外实验证明,重组干扰素a和b(IFNa/b)都有抑制SARS-CoV复制的作用,IFNb的抑制作用更强.感染发生前,IFNb有预防作用;感染发生后,IFNb有治疗作用.因此,IFNb也可单独应用或与其他抗病毒药联合应用治疗SARS.
[参 考 文 献]
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新一代二膦酸盐类药物唑来膦酸的药理及临床
刘 瑶 刘治军 傅得兴
(卫生部北京医院药剂科 100730)
[摘要] 唑来膦酸是异环型第三代的双膦酸盐类药物,它能抑制骨吸收而减少骨基质生长因子的释放,抑制癌细胞粘附于骨基质,降低癌症病人的骨转移的发生率.临床上用于辅助治疗发生骨转移的癌症病人,以缓解发生高钙血症,骨痛和骨折的危险;还可用于预防恶性肿瘤引起的骨骼相关疾病,延缓骨转移的发生,短期用药,长期显效.本文综述了唑来膦酸的作用机制,药代动力学和临床评价.
[关键词] 唑来膦酸;药代动力学;临床研究
Pharmacological and Clinical Research of Zoledronic Acid,a new biphosphonate drugs
LIU Yao, LIU Zhi-jun,FU De-xing
(Beijing hospital of the Health Ministry)
[Abstract] Zoledronic acid,as a third-generation nitrogen-containing bisphosphonate drug,can reduce the release of growth factor of bone matrix by inhibiting bone absorption,depress the adherence of cancer cell to bone matrix, decrease the rate of cancer bone metastases. Zoledronic acid is used as a adjuvant therapy to treat metastatic bone disease,release the risk of hypercalcaemia,bone pain and fracture.it is also used for preventing the skeletal-related event caused by therioma,to postpone the metabasis.Here we reviewed the macharism, pharmacokinetics and clinical research.
[Key words] Zoledronic acid; Pharmacokinetics; Clinical research
二膦酸盐类药物是近20年发展起来的一类新药,对老年性骨质疏松的预防和治疗有显著作用,现在人工合成的双膦酸盐类药物已有300多种,其中有10多种已进入或正在进入临床,用来治疗多种因素引起的骨溶解性病变.二膦酸盐类药物从研发到今天,大致分为三代:第一代有羟乙基双膦酸盐(etidronate),氯甲双膦酸盐(clodronate),氨羟双膦酸等,其中,羟乙基双膦酸盐在不少国家已被列入药典;1993年至1997年的5年期间,第二代二膦酸盐类药物帕米膦酸钠(pamidronate sod),阿仑膦酸钠(alendronate sod),替鲁膦酸钠(tiludronate sod)和伊班膦酸钠(ibandronate sod)在美国,法国,德国,意大利,中国等国家先后上市;第三代二膦酸盐类药物的代表药为唑来膦酸(zoledronic acid).
唑来膦酸(zoledronic acid)是瑞士诺华公司(Novartis)研发的,2000年10月在加拿大首次上市,2001年5月在英国上市,2001年8月获美国FDA批准,以商品名Zometa 上市销售,其剂型为粉针剂,规格为4mg/支.
1 药理作用
本品为白色结晶性粉末, 易溶于氢氧化钠溶液,微溶于水和盐酸,不溶于有机溶剂,其分子式为C5H10N2O7P2.H2O,摩尔质量290.1g/Mol,其化学结构为:
唑来膦酸作为第三代异环型含氮二膦酸盐药物,其主要药理作用是通过抑制破骨细胞的活化和活化破骨细胞的增生来抑制骨吸收,减少骨基质生长因子的释放或抑制癌细胞粘附于骨基质.唑来膦酸与骨有高度亲和力,能优先被转运到骨形成或吸收加速的部位,一旦沉积到骨表面,就会被具有破骨作用的破骨细胞摄取.它还能抑制破骨细胞对骨小梁的溶解和破坏,从而阻止肿瘤引起的溶骨性病变,减少骨吸收,减轻疼痛及降低由骨转移所致的高钙血症及其它并发症的发生率.
唑来膦酸还可通过抑制甲醛戊酸途径,阻滞细胞周期来诱导破骨细胞和单核细胞前体细胞的凋亡,达到抑制骨吸收的目的.另外,肿瘤产生的各种各样的刺激因子可诱导钙离子的释放,而唑来膦酸能阻断这种作用,减慢骨转移的发生和发展,并可导致某些肿瘤细胞的死亡.唑来膦酸还具有直接的体内,外抗肿瘤作用 [1,2] .
在一项体外实验中[3],Witters LM等人将COX-2抑制剂分别与唑来膦酸和紫杉萜联合使用,分别使它们作用在经HER-2/neu转染的MCF/18细胞和对照组的人乳腺癌细胞MCF/neo上.药物对两个细胞系的抑制作用都增加了,并具有剂量依赖性.但MCF/18细胞对唑来膦酸的敏感性要低于MCF/neo,前者对唑来膦酸的敏感性在9%-53%,后者的敏感性为18%-67%.实验还表明,与三种药物中的任何两种联合使用相比,三个药物的联合使用能更有效的抑制细胞增长,并能减轻药物的毒副作用.
此外,在另两项体外实验中[4,5],将唑来膦酸与其他常规抗癌药物(如紫杉醇,他莫昔芬,地塞米松等)联合使用,发现唑来膦酸与它们的促细胞凋亡作用相互协同,比单独使用它们中的任何一种的抗肿瘤作用都强.
2 药代动力学
唑来膦酸的药代动力学不受年龄(40-85y),性别,体重和种族的影响,其血药浓度变化符合\"三相过程\".体外试验表明,唑来膦酸与血细胞成分的亲和力很弱,与血浆蛋白的结合率也较低,在起初的24h内,给药量的(44±18)%可从尿中检测到,其余主要与骨组织结合.随后缓慢释放进入全身循环再经肾脏消除.
Skerjanec A[6]等人将19名伴有骨转移的癌症患者按肾功能的不同分为3组,第1组患者的肌酐清除率>80ml·min-1,第2组患者的肌酐清除率=50-80ml·min-1,第3组患者的肌酐清除率=(10-50)ml·min-1.三组患者每次均给予唑来膦酸4mg,每月一次.实验表明:第1组患者的平均药-时曲线下面积和平均即时血药浓度都低于第3组患者,但是,第1组患者在给药的24h内的尿中药物排出量(36%)要高于第3组患者(28%).另外,持续给药后,在这3组患者中并未发现药物积累的现象,并且,患者的肾功能也未发生改变.
在另一项实验中[7],36例伴骨转移的癌症患者随机分为四组,其给药方案分别为:4 mg·5 min-1 (n = 5),4 mg·l5 min-1 (n = 7),8 mg·15 min (n =12),和16 mg·15 min-1 (n = 12).实验表明,唑来膦酸的血浆分布具有多相性,由药-时曲线可知,在给药后的24h内,血药浓度由峰浓度衰减为峰浓度的1%,t1/2为0.2和1.4h;在给药后的第2～8d中,血药浓度虽然很低,但其表现出相对稳定性,t1/2为39和4526h.由第1,3,4组的药-时曲线还可看出,24h内的曲线下面积和峰浓度具有时间依赖性和轻微的累积性.延长输液时间(由5min增加到15min),可以使峰浓度降低34%,但不影响24h内的曲线下面积.唑来膦酸在尿中的排出量不受剂量,输液的持续时间和次数的影响,在分别给药4mg,8mg,16mg后,0-24 h内其平均尿排出量为: (38±13)%,(41±14)%和 (37±17)%.
3 药物相互作用
对细胞色素P450有轻度的抑制作用.唑来膦酸不能与含钙离子的药物共同输液,因为唑来膦酸能和钙离子形成络合物,使输液中出现沉淀.
4 适应证及临床研究
本品在临床上主要作为辅助治疗用药,用于肺,乳腺,头颈部及肾脏肿瘤引起的恶性高钙血症,预防多种恶性肿瘤引起的骨骼相关疾病.
4.1 与单独应用抗肿瘤药物组比较 在一项多中心的随机实验中[8,9] ,以常规的抗癌药物为对照组,将唑来膦酸(4 mg)用于患肾细胞癌并发骨转移的患者,每3个星期给药一次,持续9个月.以给药后患者的骨骼相关事件的发生率,及第一次发生骨骼相关事件的时间为指标,实验表明,唑来膦酸组的骨骼相关事件的发生率明显低于对照组,前者的发生率为37%,后者的发生率为74%,而且骨骼相关疾病进一步发展的危险性也比后者降低了61%.另外,唑来膦酸组第一次发生骨骼相关事件的时间也明显比对照组晚,前者在实验期间未出现该事件,后者在给药后72d发生该事件.对比之下,唑来膦酸在预防癌症骨转移疾病方面具有更大的优越性.
Rosen LS [10]等人进行了一项随机对照实验,773名患肺癌或其他实体瘤的患者被分别给予唑来膦酸(4mg),唑来膦酸(8mg减至4mg)及常规抗肿瘤药物,以给药后患者的骨骼相关事件(skeletal-related event ,SRE)的发生率,及第1次发生骨骼相关事件的时间为指标,结果表明,对照组的SRE的发生率为44%,唑来膦酸(4mg)组SRE的发生率为38%,唑来膦酸(8mg减至4mg)组SRE的发生率为35%.另外,与对照组相比,首次出现骨骼相关疾病的时间也得到延缓.
4.2 与第二代双膦酸类药物比较 在一项多中心,双盲实验中,Maxwell C [11,12]等人对唑来膦酸和帕米磷酸二钠这两个双膦酸类药物的安全性和有效性进行了对比.参加试验的病人数为1648,病人被随机的分为2组,其中1组给予唑来膦酸4mg,输液15min,另1组给予帕米磷酸二钠90mg,输液120min,两组病人分别每3-4周给药一次,试验共持续24个月.其评价指标为出现骨骼相关事件(skeletal-related event ,SRE)的比率及骨骼相关事件,骨骼并发症或其他复杂事件首次发生的时间.在这25个月的随访中发现,唑来膦酸和帕米磷酸二钠都可以有效的减少癌症患者发生SRE的比率,但是,唑来膦酸能更有效的降低出现骨骼并发症的危险性,比用帕米膦酸二钠后出现该危险的比率降低16%.另外,在患乳腺癌的患者中,用唑来膦酸比用帕米磷酸二钠更有效,在减少发生骨骼相关事件的危险性方面,使用唑来膦酸比用帕米磷酸二钠的危险性降低20%,比使用抗雄激素疗法治疗的危险性降低30%.在患多发性骨髓瘤的患者中,使用唑来膦酸和帕米磷酸二钠的效果并无太大差异.
4.3 药物不良反应 实验发现[13],相同量的唑来膦酸(4mg)输液时间在超过5min和超过15min相比,前者对肾的功能性的损伤明显高于后者;如果给予8mg的唑来膦酸,患者出现肾功能减退甚至肾衰的危险会比用4mg时明显增加,因此,在使用唑来膦酸治疗期间,应制定相应的肾功能参数,并对患者的肾功能进行监测.
此外,唑来膦酸的不良反应还有发烧,各类血细胞减少,精神错乱,恶心,疲劳,关节痛,心动过缓,肌酐升高,味觉倒错,口渴,低钙血症,低磷酸盐血症,潜在癌症恶化,便秘和呼吸困难等.
综上所述,唑来膦酸作为第三代的双膦酸药物,不仅能够更有效的隆低癌症病人骨及软组织转移的发生率,而且,使其输注时间由以前所需的2 h减少至15min,给病人和护理人员都带来很大的方便.但本品在孕妇,哺乳期妇女及儿童中的安全性还有待评价.
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药物与临床
盐酸雷洛昔芬防治绝经后骨质疏松症的临床研究
吴宜勇 惠英 邓文慧
(卫生部北京医院妇产科,100730)
[摘要] 目的:雷洛昔芬(RLX)对中国绝经后妇女骨密度及骨代谢生化标志,脂代谢的影响及其使用12个月的安全性观察.方法:随机,双盲,安慰剂对照,平行临床研究.68例绝经后妇女分为试验组及安慰剂组,每日分别服用RLX60mg 或安慰剂,实验时间12个月.结果:RLX组用药后腰椎及髋部骨密度均有显著增加,RLA组腰椎骨密度升高2.30%,髋部骨密度升高2.07%两组骨密度变化的百分数比较差异均有显著性.两组间血骨钙素,C端交联肽(CTX)总胆固醇,LDL-C均下降,其变化百分率比较差异均有显著性.结论:RLX能增加绝经后妇女骨密度,降低骨转换率及血总胆固醇,低密度脂蛋白水平.
[关键词] 雷洛昔芬;骨密度;骨代谢;胆固醇
A clinical study of raloxifene hydrochloride in prevention
and treatment of menopausal Osteoporosis
WU Yi-yong, HUI Ying, DEN Wen-hui,
(Department of Obstetrics and Gynecology, Beijing Hospital, 100730)
[Abstract] Objective:To determine the effect of raloxifene hydrochloride [RLX] On bone mineral density (BMD), biochemical markers of bone metabolism and Lipid metabolism in postmenopausal women. Methods: It was a randomized, Double blind placebo controlled study in 68 postmenopausal women treated with RLX 60 mg (n=34) or placebo (n=34) daily for 12 months. Results: RLX produced a significant increase in both total lumbar spine and total hip BMD,(spine were increase 2.30% and hip were increase 2.07%).The values in serum osteocalcim and C-telopeptid, the level of serum cholesterol and low-density Lipoprotein cholesterol was decresed in RLX group.
[Key words] Raloxifene; Bone density; Bone metabolism; Cholesterol
由于人类平均预期寿命的延长,妇女将有1/3的生命在绝经后渡过,绝经后体内雌激素水平低下,心血管疾病及骨质疏松症成为威胁绝经后妇女健康的重要问题.雌激素替代治疗(HRT)可以防治绝经后妇女骨质疏松,提高妇女绝经后的生活质量.但对长期使用HRT增加阴道出血率,可能增加乳癌及子宫内膜癌危险性的担心,使长期应用HRT的依从性受到限制.医药界力图研制一种既保留雌激素对机体某些组织的有益作用,又可避免使用中可能对某些器官和组织产生不良反应的药物.选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulator,SERM )即是在这种情况下发现,又受其启发进行研制并用于临床的,雷洛昔芬就是其中的一种.根据文献报告及在欧美国家进行的长期,多中心,随机,双盲,安慰剂研究结果,RLX能够防治绝经后妇女骨质疏松症并使血脂向有利方向转化,但不刺激子宫内膜,与安慰剂对比RLX减少乳腺癌的发生[1-3].
自2000年2月开始到2001年9月为止,我院作为一个中心参加了经国家药品监督管理局批准(批件编号为L-99022)RLX预防绝经后妇女骨质疏松的临床验证.
资料与方法
1 病例选择
入选标准 50~70岁绝经后妇女,绝经2年以上.无严重或慢性病残情况,研究过程中可随意活动并能按时随诊,股骨颈或腰椎骨密度测量值小于同性别峰值+1SD(含此值)至-2.5SD(不含此值)(-2.5<T-SCORE(+1.0).
主要排除标准 有下列原因之一者不能入组:入组前30天内使用过未被正式批准的药物,患有已知的,可疑的或既往患有乳腺癌,雌激素依赖性肿瘤(如子宫内膜癌),有深部静脉栓塞病史(DVT),根据研究者的临床判断的骨病如甲状旁腺机能亢进,Paget\'s病,肾病性佝偻病,骨软化的妇女.现用抗惊厥药物治疗,持续使用抗惊厥药超过2年或最近3年内使用超过3个月,入组前6个月内使用以下药物之一:雄激素,双膦酸盐,降钙素,肾上腺皮质激素(全身用药),雌激素,孕激素.
观察对象 RLX组34例,安慰剂组34例,共68例.RLA组年龄(59.5( 5.8)岁.绝经年限(10.4(6.2)年;安慰剂组年龄(60.0(5.4岁),绝经年限(10.7(6.1)年.两组受试者均无烟酒嗜好.两组在入选时一般情况(年龄, 身高,体重,血压,心率 及骨密度等)均有可比性.
研究方法
多中心,随机,双盲,安慰剂平行对照临床研究.
药物及使用方法
RLX组: 每日早餐后服盐酸RLX一片,药片为白色卵圆形片剂,每片含量60mg,
美国礼来公司产品.批号:98341104.凯思立,每片含元素钙500mg和Vit D 200 IU,挪
威奈科明制药公司产品,每晚睡前服一片
安慰剂组:与RLX片外观和气味完全相同的安慰剂片(美国Lilly公司提供)批号:98341103.凯思立及安慰剂的服药时间同治疗组.
服药期限为12个月.
3 观察指标
脂代谢指标 总胆固醇,HDL-C,LDL-C,甘油三酯 .骨代谢指标:血请骨钙素,血
请C端交联多肽(CTX)脂代谢骨代谢指标均由卫生部临检中心检测.批间及批内误差符合质量控制要求.骨密度测定:LUNAR骨密度仪,型号DPX-L,测量腰椎前后位(L1-L4)及左髋部的BMD,髋部3个位点分别为:股骨颈,大转子,Ward\'s 三角仪器的精确度(CV)为1%.乳房超声波常规检查.盆腔超声波检查:经阴道超声检查子宫内膜厚度.
4 随访
服药开始后每逢3个月返诊一次,记录同期的伴随药物使用情况,不良事件.服药前,
服药6个月及实验结束时测定血脂和骨代谢指标,服药前及实验结束行骨密度检测.
5 数据处理
连续变量两组均值比较采用ANOVA.分类资料采用Pearson X2 检验,或Fisher精确检
验.
评价指标
疗效指标 骨密度: 有效定义为末次随访测定的腰椎和髋部骨密度 与入组前测定值
比较,RLX组与安慰剂比较,骨密度增加≥2%;为两组变化的差异有显著性.骨代谢:以末次随访测定的值与入组前测定的值进行比较.有效定义为RLX组各项指标显著下降,与安慰组比较差异有显著性.脂代谢:末次随访测定的数值与入组前测定的值进行比较.
6.2 安全性评价 生命指标:比较两组不良事件和严重不良事件发生率,不良事件内容,各
项实验室指标(全血检查,生化指标)用药前后的变化.
结 果
1 对象资料
68例完成研究63例(92.6%).其中RLX组31例(91.2%), 安慰剂组32例(94.1%).两组完成研究率之间无统计学差异,中途退组共5例,雷诺昔芬组3例:其中有1例(1.5%)因不良事件而中止治疗,1例入组后因骨密度值低于方案要求,作为违反方案退出(1.5%),1例为严重不良反应(1.5%).安慰剂组2例:一例关节痛早退出(1.5%),1例因家事出远门不能按期随诊早退出(1.5%).
疗效分析
2.1 骨密度 RLX组用药后腰椎或髋部总骨密度均有显著增加,统计学处理差异均有非常显著意义;安慰剂组用药后腰椎骨密度无变化,髋骨总骨密度有增加,但均无统计学差异.两组用药前后腰椎及髋部骨密度变化的百分数比较:见表1及表2.
表1. 两组用药前后腰椎和髋部总骨密度的自身比较表格
RLX组 n=33
安慰剂组 X±SD安慰剂安慰 安慰剂组 n=34
治疗前
治疗后
P值
治疗前
治疗后
P值
腰椎(g /cm2 )
1.001±0.102
1.025±0.111
<0.001
0.995±0.091
0.992±0.084
0.900
髋骨(g /cm2 )
0.686±0.080
0.700±0.085
0.007
0.712±0.099
0.7160.099
0.396
表2. 两组用药后腰椎和髋部总骨密度变化的百分数比较
RLX组 n=33,—x(S
安慰剂组 n=34,—x(S
P值
腰椎
2.30±2.42
-0.120±3.89
0.0034
髋骨
2.07±3.82
0.67±4.28
0.1651
两组的用药后腰椎和髋部骨密度变化的百分数比较,RLX组明显高于安慰剂组,统计学处理差异均有显著性.
2.2 骨代谢指标 RLX组用药后血骨钙素下降5.10(5.17±4.10)ng/ml(中为数,下同);安慰剂组下降2.70(2.45±3.60)ng/ml;RLX组下降的程度大于安慰剂组,组间变化程度比较统计学差异显著(P=0.0056).RLX组用药后CTX下降1073.00(1158.24±1323.59)pmol/L(中位数,下同),组内比较有显著差异,安慰剂组升高562.00(647.03±1974.17)pmol/L,两组变化程度之间的差异有显著性(P<0.0001).见表3.
表3 两组用药前后骨代谢指标的比较
RLX组
安慰剂组
治疗前后变化 n=33
治疗前后变化n=34
P值
血骨钙素(ng/ml)
-5.17±4.10
-2.45±3.60
0.0056
血CTX(pmol/L)
-1158.24±1323.59
647.03±1974.17
<0.0001
2.3 脂代谢指标 RLX组总胆固醇(中位数)治疗后降低9.00(9.39±27.81)mg/dl,用药前后自身对比差异有显著性,安慰剂组上升12.00(8.03±16.90)mg/dl,差异无显著性.两组变化之间的差异有极显著意义(P<0.0018).RLX组及安慰剂组HDL-C(中位数)治疗后分别降低5.00(6.03±7.09)mg/dl,及6.50(6.91±6.23)mg/dl,用药前后自身对比差异无显著意义.两组的变化之间差异无显著性(P=0.0.3531).RLX组及安慰剂组LDL-C(中位数)治疗后分别下降58.00(51.09±36.40)mg/dl及32.50(32.88±20.22)mg/dl,组内自身对比差异无显著意义,两组下降的程度之间有极显著差异(P=0.0066).
RLX组及安慰剂组甘油三酯(中位数)治疗后分别上升3.00(35.09±207.91)mg/dl,及10.50(7.74±55.74)mg/dl,差异无显著性,两组上升的程度之间差异无显著性(P=0.8768).表4
表4. 两组用药前后各项脂代谢指标变化的比较
RLX组
安慰剂组
P值
治疗前后变化 n=33
治疗前后变化n=34
TC (mg/dl)
-9.39±27.81
8.03±16.90
0.0018
HDL-C (mg/dl)
-6.03±7.09
-6.91±6.23
0.3531
LDL-C (mg/dl)
-51.09±36.40
-32.88±20.22
0.0066
TG (mg/dl)
35.09±207.91
7.74±55.74
0.8768
3 安全性分析
血压,脉搏,血尿常规及肝肾功能均属正常范围内.两组用药顺应性均良好,在用药的顺应性上,统计学处理组间差异无显著性.两组不良事件总发生率之间差异无显著.无一例发生死亡.RLX组发生轰热9例,腿肌痉挛14例;安慰剂组轰热7例,腿肌痉挛10例.RLX组发生率高,但统计学无差异.
早退组5例中,RLX组33例中发生2例(3.9%),脑梗塞1例(间隙灶),心脏神经官能症1例.安慰剂组关节痛1例.(0.98%),两组发生率之间无统计学差异.其他2例退组原因与药物无关.用药过程中两组无阴道出血,子宫内膜均80
每12h
65-80
每12-18h
50-64
每24h
35-49
每24-36h
21-31
每48h
2.3 医嘱上应注明静脉滴注的时间 迅速点滴万古霉素可发生类过敏性反应,快速点滴可引起红人综合症,有时伴有低血压或休克样表现.另外配制液浓度和点滴速度也与血药的峰,谷浓度有关联故要求医生开医嘱时,0.5g的药物至少溶于100ml稀释液,滴注时间应不短于60min.
3 加强肾功能衰竭病人合理使用万古霉素的管理
3.1 临床药师参与用药方案的制定 为避免临床的不合理使用,建议临床对于肾功能损害的病人,当感染类型已确定,病原菌获得阳性结果,药敏试验已获结果后,既通知临床药师,由临床药师根据病人的基本情况直接参与用药方案的制定.
3.2 加强血药浓度的监测 耳,肾毒性为万古霉素最严重的毒副反应,重者可危及生命.而其发生与血药浓度过高有关.当血药浓度>80 μg/ml持续数天后即可发生耳毒性,血药谷浓度>10 μg/ml,易发生肾毒性.由于万古霉素90%由尿排泄,故肾功能不全病人更易发生毒性反应,何况单用肌酐清除率调整用药剂量受到局限,这些公式是事先假定药物排泄同肌酐清除率成线性关系,假定吸收,分布,肝功和蛋白结合率在肾衰时是正常的情况,也不考虑药物的相互作用的情况.为了提高临床的治疗水平,减少不良反应的发生,建议使用时应经常监测血药浓度以调整剂量及给药间期,使血浓度维持在峰值为30～40μg/ml,谷值为5～10μg/ml,出现耳,肾毒性应立即停止用药.
结语
开展药学监护工作是以患者为中心,面向临床的药学技术服务,药师下临床提供药学服务可促进合理用药,提高医疗质量.万古霉素作为一老药,在临床使用已数十年,仍存在不合理用药等诸多问题,由此更反映出药学监护工作对指导临床的重要性,同时对临床药师也提出更高的要求.通过万古霉素的实际指导工作体会到.临床医生欢迎也需要可以真正指导临床用药的药师,这也给医院药学最终服务于临床提供了契机.
参考文献
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头孢类抗生素皮试液的参考配制方法
我国的《药典》中虽未规定头孢菌素类药物使用前必须做过敏试验.但因这类药物与青霉素类药物之间约有10%的交叉过敏现象.因此最好在使用头孢菌素药物前先做过敏试验,尤其对于既往有药物过敏史或属于过敏体质者,以避免严重变态反应的发生.目前对于头孢菌素类药物过敏皮试液的配制方法尚无统一的规定.参考几本药学参考书皮试液最终参考浓度为300-500 ug/m1.为规范头孢类抗生素皮试液的正确配制,根据文献和临床实践经验,现统一头孢菌素类药物皮试溶液的配制方法,供参考:
(1) 0.5g头孢菌素十1ml生理盐水.
(2) 取0.1ml(50mg)稀释至1ml.
(3) 取0.1ml(5mg)稀释至1ml.
(4) 取0.1ml(0.5mg)稀释至1ml.
⑸ 取0.1ml(0.05mg),注入皮内,20分钟看结果.
应用头孢菌素时注意:①对青霉素过敏及过敏体质者应慎用,也曾有个别患者用青霉素不过敏而换用头孢菌素发生过敏.②有的产品在说明书中规定用前皮试,应参照执行.皮试结果的判断按青霉素皮试的规定.③发生过敏性休克可参照青霉素休克同样处理.
谭玲 胡欣
药物不良反应信息
口服美卡素引起过敏反应1例
车 宁1 裕东洁2
( 1 卫生部北京医院药剂科 100730 ,2卫生部北京医院肾内科100730)
患者男,79岁,因高血压长期服用海捷亚1片,qd,3个月后,因血压控制不好,波动较大,改为美卡素(Micardis)[通用名替米沙坦(Telmisartan),勃林格殷格翰国际公司,批号 202019] 80mg,qd,服药5d后,出现躯干皮肤瘙痒,双下肢肿胀,心慌.来院就疹,查体:血压150/75mmHg,心率70次·min-1神清,双眼睑肿胀,躯干皮肤红疹,且逐渐融合成大片红色状,两肺未见罗音,双下肢水肿.初步诊断:药物过敏反应.立即停用美卡素,改用海捷亚,康可,口服开瑞坦10mg,qd,艾洛松软膏外用,炉甘石洗剂湿敷,于d4症状逐渐减轻,两周后,皮疹红斑消退.
本例患者用药期间,虽同时服用金施尔康,维生素C,维生素E等药物,但这些药物均为长期服用,可证实美卡素于该不良反应的发生有\"肯定\"的因果关系.
美卡素为苯并咪唑类血管紧张素II受体阻断剂,选择性阻断血管平滑肌和肾上腺血管紧张素II与受体亚型AT1的结合,阻断血管收缩以及醛固酮的分泌,达到降压目的,耐受性好[1] .临床上主要用于原发性高血压的治疗,它的主要不良反应为腹泻,极少数报道出现血管性水肿,瘙痒及荨麻疹.国内尚无该药引起药疹及水肿的不良反应的报道.本病例提
示,在应用美卡素治疗高血压时,要密切关注其不良反应的发生,及时采取措施.
[参考文献]
[1] 杨惠娣,徐彬. 降压新药替米沙坦[J]. 世界临床药物,2003,24(11):695.
2003年第五期药品不良反应信息通报
阿米卡星注射液的不良反应
阿米卡星注射液,又称丁胺卡那霉素注射液,系氨基糖苷类抗生素.本品对大部分氨基糖苷类钝化酶稳定,临床用于治疗对多种氨基糖苷类抗生素耐药的革兰阴性杆菌所致的严重感染.目前,我国基层医疗单位使用颇为广泛.
截止到2003年第一季度,在国家药品不良反应监测中心数据库中,有关阿米卡星注射液的不良反应病例报告共98例,其中耳鸣4例,听力下降15例,血尿,蛋白尿等7例,晕厥,过敏性休克,呼吸心跳骤停等7例,其中死亡4例.典型病例如
下:
一女性患者,19岁,因上呼吸道感染,发热给予阿米卡星注射液,每日0.2g,用药1天后,患者出现耳部不适,未停药.用药第四天,患者双耳出现听力下降.耳科听力检查结果:左耳25dB,右耳25dB.
阿米卡星可引起严重的不良反应,为防止严重不良反应的重复发生,故提醒临床医师严格掌握适应症,避免不合理使用.使用前应注意询问患者的药物过敏史,对阿米卡星或其他氨基糖苷类过敏的患者禁用,儿童及老年人慎用.同时要选择合理的剂量,避免长期,超量或过速静脉滴注.鉴于氨基糖苷类抗生素普遍存在耳毒性和肾毒性的安全隐患,在用药过程中应注意听力和肾功能检查.
林可霉素注射液的不良反应
林可霉素,又称洁霉素,系由链霉菌产生的一种林可酰胺类碱性抗生素.目前基层医疗单位使用较多.
截止到2003年第一季度,在国家药品不良反应监测中心数据库中,有关林可霉素的不良反应病例报告共144例,严重不良反应有呼吸困难2例,听力下降7例(均为18岁以下),四肢无力,吞咽困难1例,休克样反应16例,表现为面色苍白,血压下降,严重者呼吸心跳骤停,其中5例死亡.典型病例如下:
一女性患者,18岁,因发热,咳嗽给予肌肉注射林可霉素300mg,每日二次.用药后第三天,患者出现双耳耳鸣,未停药.一周后,患者出现听力下降.听力检查:左耳25~80dB,右耳25-90dB.诊断为:药物中毒性耳聋.
一女性患者,46岁,因上呼吸道感染给予肌肉注射林可霉素600mg.注射5分钟后,患者出现头晕,眼花,胸闷,心悸,面色苍白,出冷汗.查体:血压74/48mmHg,心率120次/分.停药后,经对症治疗病情好转.
现有资料提示,林可霉素注射液可引起严重的不良反应.为防止严重不良反应的重复发生,故提醒临床医师严格掌握适应症,加强临床用药监护.使用前应注意询问患者的药物过敏史,禁用于对林可霉素和克林霉素有过敏史的患者.鉴于林可霉素具有神经肌肉阻滞作
用,临床应用时要严格遵循药品使用说明书规定的用法用量,避免超量,过速静脉滴注,与麻醉药,肌松药联合应用时应注意调整剂量.
环丙沙星注射液的不良反应
环丙沙星为第三代喹诺酮类抗菌药物,用于感染性疾病的治疗.
截止到2003年第一季度,在国家药品不良反应监测中心数据库中,有关环丙沙星注射液的不良反应病例报告共780例.其中,皮肤损害426例(占55%),静脉炎164例(占21%),消化系统症状62例(占8%),呼吸困难7例,白细胞减少5例,过敏性休克5例.此外还
有神经,精神异常11例,包括躁狂1例,焦虑3例,癞痫发作2例,意识障碍1例,幻觉1例,失眠3例.典型病例如下:
一女性患者,28岁,原患有癫痫,使用药物后症状得到控制.因感染给予环丙沙星注射液0.4g,静脉滴注.当天下午癫痫发作1.次,次日开始,癫痫频繁发作.
一男性患者,66岁,因左腹股沟淋巴结炎给予环丙沙星注射液100ml,每日二次,静脉滴注.用药第三天,患者出现幻听,幻视.停药后,患者幻听,幻视症状逐渐消失.
现有资料提示,环丙沙星注射液可引起严重不良反应,故提醒临床医师要严格掌握适应症,根据病情需要选择给药途径.对环丙沙星或其它氟喹诺酮药物过敏者禁用;有中枢神经系统疾病者(如癫痫等)应避免用;儿童不宜使用川茁床使用时,注意与其他药物的相互作
用(如茶碱等),同时应注意滴注速度,加强用药监护.
克林霉素注射液的不良反应
克林霉素为林可霉素去羟基氯代化合物,临床上主要用于厌氧菌和敏感的革兰阳性菌引起的感染.
截止到2003年第一季度,在国家药品不良反应监测中心数据库中,有关克林霉素注射液的不良反应病例报告共596例.其中,皮肤损害318例(占53%),消化系统症状165例(占28%),呼吸困难6例,过敏性休克14例.典型病例如下:
一女性患者,28岁,因上呼吸道感染给予克林霉素注射液0.45g,静脉滴注.5分钟后,患者出现面色苍白,口唇发绀,短暂神志不清.查体:面色苍白,口唇紫绀,四肢冰冷,血压0/0mmHg,心率50次/分.
鉴于克林霉素注射液可引起严重不良反应,故提醒临床医师严格掌握适应症,避免不合理使用.使用时严格遵照药品使用说明书的用法用量,注意输注速度,避免疗程过长,同时在用药过程中加强临床监护.用药前详细询问药物过敏史,对克林霉素和林可霉素过敏者禁用.克林霉素具有神经肌肉阻滞作用,与麻醉药,肌松药联合应用时应调整用量.此外,克林霉素体内血浆蛋白结合率较高,与其他药物联合使用时应注意药物相互作用.
(国家药品不良反应监测中心供稿)
WHO全球药物不良反应信息
利巴韦林与a-2b干扰素联合应用可诱发脑出血
利巴韦林(ribavirin)联合a-2b干扰素治疗丙型肝炎有效是在2001年11月发现的,日本估计已有26 000例丙肝患者接受此种联合治疗.日本卫生劳动福利部(MHLW)指 出,利巴韦林联合a-2b干扰素治疗丙肝时有发生脑出血的可能性.其根据是,MHLW曾在2002年9月收到4例发生脑出血(包括1例蛛网膜下腔出血而死亡)的报告.在2002年9月以后,MHLW又收到11例利巴韦林联合a-2b干扰素治疗丙肝引起脑出血的报告.脑出血多见于高血压及糖尿病患者.因此,MHLW指出,在此两种药品的说明书中必须指出,此两种药物联合治疗丙肝时,有引起脑出血的危险性.
帕利佐单抗要标示过敏反应的危险性
帕利佐单抗(palivizumab)在美国用于预防儿童呼吸道合胞病毒引起的严重下呼吸道感染,其过敏反应的发生率很低(<1例/10万患者),常在再次使用帕利佐单抗后发生, 但也有极少数病例在第一次使用时即发生过敏反应的报告.发生严重过敏反应的患者必须停用帕利佐单抗,而轻度过敏反应的患者,如须再次使用帕利佐单抗,应在用药前准备好肾上腺素以防不测.在呼吸道合胞病毒感染的好发季节,注射第6次或大剂量帕利佐单抗引起的药物不良反应事件的性质和频度,与前5次的注射相似.
新西兰已将多种中成药撤出市场
新西兰卫生部的药物安全权威权机构已将下列几种中成药撤出市场.
冠心苏合胶囊,龙胆泻肝丸及ZhiyuenXingin颗粒:均含有马兜铃酸,可导致严重肾脏损害及泌尿道癌症.
伟哥王片:含处方药西地那非(sildenafil).
三九感冒片:含处方药双氯芬酸钠及氯苯那敏.
银翘解毒片:含氯苯那敏,双氯芬酸钠及对乙酰氨基酚.
牛黄解毒片:含4%砷.
消渴丸:含降血糖处方药格列本脲.
Shuenfeng霜:含抗真菌处方药酮康唑.
Dezhong鼻炎滴剂:含盐酸麻黄素.
扎鲁司特引起肝功能损害
扎鲁司特(zafirlukast)是预防和长期治疗成人和12岁以上儿童哮喘的药物.加拿大阿斯利康制药公司忠告:如服药后出现嗯心,疲倦,食欲减退,流感样症状,左肋下或胃痛,巩膜黄染等肝功能损害的症状及体征,不必等肝功能试验报告就应该立即停用扎鲁司特.如肝功能试验异常(血清ALT升高)就不能使用扎鲁司特.原有肝损害包括肝硬化的患者,不推荐使用扎鲁司特.有报告扎鲁司特只引起高胆红素血症而无其它肝功能异常的ADR,特别是妇女用扎鲁司特40mg·(kR·d)—1容易出现黄疽.大多数患者停用扎鲁司特后肝酶可恢复正常,罕见停药后继续发展为肝功能衰竭.如服扎鲁司特后出现肝功能损害必须立即就医.
氟喹诺酮类药物引起肌踺疾患
澳大利亚ADRAC截止2002年12月收到112例氟喹诺酮类药物引起肌踺疾患的ADR报告,包括30例肌踺断裂.100例由环丙沙星引起,诺氟沙星9例,加替沙星,依诺沙星及莫西沙星各1例.106例中,60岁以上老年人73例,50—60岁20例.47例与肾上腺皮质激素合并应用.ADRAC提醒处方医师,老年人及氟喹诺类药物与肾上腺皮质激素合用是增加肌踺疾病ADR的危险因素.
西沙必利高剂量片剂撤出市场
澳大利亚处方集(2002年25卷第6期)忠告读者:西沙必利生产厂家已将20mg高剂量片剂撤出市场,所有应用西沙必利的患者在用药前及治疗后要监测肾功能及心电图,而且要每3个月监测一次(文献上有西沙必利引起QT间期延长及尖端扭转性定性心动过速的报告).限制使用西沙必利的主要原因是导致心律失常.有少数胃肠道疾病需要用西沙必利治疗,西沙必利仅限于其它药物治疗无效的胃轻瘫及严重胃—食管反流性疾病.
依他西特与重组人白介素—1受体拮抗药合用可增加严重感染的发生率
加拿大Amgen制药公司与加拿大卫生部联合提出警戒:依他西特(etanercept)与重组人白介素—1受体拮抗药(1L-IRa)联合应用,比单用依他西特时发生严重感染的危险性增加.此警戒的基础是最近美国完成的临床试验,比较依他西特单用与依他西特合用IL-IRa治疗类风湿性关节炎的疗效及安全性试验.此试验证明:①依他西特合用IL1Ra治疗的患者,发生严重感染的患者较单用依他西特为高;②两药合用治疗类风湿性关节炎的疗效并不比单用依他西特好.
依他西特与英利西单抗合用可导致淋巴增生性疾病
美国FDA及国际癌症协会指出,依他西特与英利西单抗(infiiximab)合用可导致淋巴增生性疾病.FDA2001年11月~2002年9月通过不良事件报告系统收到68例可能或很可能由此两药合用引起的淋巴瘤.1999年5月及2000年较早收到的26份报告,其中18例开始用依他西特后平均8周发生淋巴瘤.研究者发现,此种情况与用免疫抑制药治疗器官移植患者发生的淋巴瘤很相似.研究者还发现2例患者,1例用依他西特,另1例用英利西单抗治疗后发生淋巴瘤,在停用依他西特及英利西单抗后淋巴瘤\"自然缓解\".
来氟米特引起的ADR
加拿大卫生部从2002年3月29日一2002年5月31日收到99例疑为与来氟米特(1eflunomide,消炎镇痛药)有关的ADR报告.79例为严重ADR,其中4例死亡.ADR报告有血液系统20例,肝胆系统11例,呼吸系统11例.此外,15例与甲氨蝶呤合用使毒性增加.所有使用来氟米特的患者均要监测肝功能及骨髓功能.
奈法唑酮引起肝损害
奈法唑酮(nefazodone)为抗抑郁药,从1994年在全球上市,估计有1 100万人用此药.2000年9月新西兰药物不良反应委员会(MARC)注意到奈法唑酮引起肝脏ADR的发生率为3.9%oo此时,WHOADR数据库已有奈法唑酮引起肝损害的报告235例.
加拿大1994年奈法唑酮上市至2002年7月24日,加拿大卫生部收到奈法唑酮引起的胆道不良反应的报告123例.加拿大卫生部在2001年7月已提出警戒奈法唑酮有引起肝损害的危险性.
1995年奈法唑酮在瑞典注册上市,2002年由于肝脏不良反应,施贵宝公司已主动将奈法唑酮从瑞典撤出市场.荷兰药物评估委员会在2002年11月声明要研究奈法唑酮与肝脏不良反应,但2002年12月施贵宝公司给荷兰药物评估委员会的信中声明,将于2003年4月在荷兰停止销售奈法唑酮.施贵宝公司还计划不久的将来在丹麦停止销售奈法唑酮.2003年1月8日施贵宝计划在所有欧洲国家停止销售奈法唑酮.
在美国通过对Meclwatch的自发报告,有109例与奈法唑酮有关的严重肝损的报告,至少有23例发生肝衰竭及16例进行肝脏移植及(或)死亡.FDA估计用奈法唑酮引起肝衰竭的发生率,每年至少每250 000~ 300 000例中有1例.肝衰竭常在用药后2周--6个月内发生.
除肝毒性外,奈法唑酮上市后还有阴茎异常勃起,低血压及晕厥等ADR报告.奈法唑酮被P450 3A4酶代谢.因此,其他抑制1~450 3A4酶的药物(酮康唑,红霉素及伊曲康唑)可延缓奈法唑酮清除.相反,卡马西乎及利福平能促进P450 3A4酶从而增加奈法唑酮清除.服用阿司咪唑,特非那丁或西沙必利的患者,禁用奈法唑酮. 到目前为止,WHOADR数据库已有奈法唑酮引起肝脏损害ADR的报告449例.
(本刊资料室)
首次报道的严重药物不良反应
莫西沙星(Moxifloxacin)引起视神经炎1例
首次报道一位22岁的女性鼻窦炎患者使用莫西沙星(Avelox ,剂量未报道)后导致视神经炎.
首次用药后,引起昏迷和嗜睡,2d后减轻.该患者同时口服避孕药.继续莫西沙星治疗4d后,左眼视觉丧失,并请了眼科会诊,继续莫西沙星治疗6d.核磁扫描(MRI)结果排除了多发性硬化,但报道说视力不可能恢复了.
译自Reactions 11 Jan 2003 No933,刘治军译 傅得兴校
加替沙星(Gatifloxacin)引起低血糖1例
首次报道加替沙星可以导致老年患者低血糖症.
患者男性,73岁,患有慢性阻塞性肺部疾病(COPD),该病人有2型糖尿病病史.使用加替沙星治疗COPD恶化,加替沙星开始治疗剂量为400mg·d-1,4d后出现盗汗,颤抖,恶心,呕吐,昏睡,呼吸困难,咳嗽加重.病人同时服用华发令,胺碘酮,赖诺普利,夫噻米,阿托伐他汀,阿米替林和地高辛,在加替沙星治疗前停用了格列本脲和二甲双胍.检查病人的血压为79/49mmHg,血糖为22mg·dL-1.
该病人使用沙丁胺醇和溴化异丙基阿托品,其呼吸症状得到缓解.然而,尽管使用了3支50%葡萄糖和食物,病人的血糖变动为16-80 mg·dL-1.停用加替沙星治疗,继续给予50%葡萄糖,大约24h后,其血糖升高到100 mg·dL-1以上,缓慢停止给予葡萄糖.入院后d2开始使用格列本脲和胰岛素控制血糖.d3后出院.
译自Reactions 11 Mar 2003 No942,刘治军译 傅得兴校
加替沙星(Gatifloxacin)导致心动过缓性晕厥2例
首次报道加替沙星在老年患者可以导致心动过缓性晕厥(bradycardic syncope)2例.两位84岁的老年女性使用加替沙星治疗时出现心动过缓性晕厥.
患者1,口服加替沙星400 mg·d-1治疗COPD,4d后因晕倒在浴室被送到急诊室,主诉左臂和左肩痛疼.该病人同时服用缬沙坦,奥美拉唑,阿托伐他汀,甲状腺素,格列吡嗪,夫噻米和赛来西布(celecoxib).体检结果,心率36次·min-1,同时肾功能不全.停用加替沙星同时皮下用药恢复心率.入院2h后,又恢复窦性心律.观察期间无临床症状而出院.
患者2,接受加替沙星治疗(剂量未见报道)尿路感染3d后因多次摔倒,虚弱和意识丧失被送到医院.该病人同时服用地高辛,华发令,阿托伐他汀,夫噻米,地尔硫卓,阿司匹林,洛沙坦,雌二醇,胰岛素和单硝酸异山梨醇酯.体检结果,心率35次·min-1,ECG显示心房纤颤,心室频率38次·min-1,QRS为110ms,仅示心动过缓.实验室检查发现地高辛浓度为5.3ng·mL-1.停用地高辛,地尔硫卓和加替沙星后,其地高辛水平在此后4d内降低至2.1 ng·mL-1,心室反应得到改善,不再使用地高辛.其心率为70次·min-1,无心律不齐症状后出院.
译自Reactions 10 May 2003 No950,刘治军译 傅得兴校
环丙沙星(Ciprofloxacin)致致死性血栓性血小板减少性<B style=\'color:black;background-color:#ffff66\'>紫癜1例
首次报道环丙沙星可导致致死的血栓性血小板减少性<B style=\'color:black;background-color:#ffff66\'>紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura).一位43岁女性病人因可疑急性膀胱炎用环丙沙星治疗时出现血栓性血小板减少性<B style=\'color:black;background-color:#ffff66\'>紫癜,随后死亡.
该病人开始口服环丙沙星500 mg·d-1,d2因皮肤苍白,右肩出现瘀瘢,意识改变,颈部僵硬入院.体检双侧颈部Babinski反射阳性.血液检查显示伴有中性粒细胞增高的炎症,严重的血小板减少症和溶血性贫血.并有肝功障碍,中度肾功能不全,尿蛋白和镜下血尿.CT扫描发现大脑皮层右前叶低密度和多处空白影.
由于怀疑是细菌性脑膜脑炎伴随弥漫性血管内凝血,因而静脉注射氨苄西林,头孢噻肟,甲强龙,苯妥英和雷尼替丁.入院后给予8L血浆后,d2进行腰穿,脑脊液细菌培养阴性.因此诊断为血栓性血小板减少性<B style=\'color:black;background-color:#ffff66\'>紫癜(TTP)并进行了血浆置换.EEG显示弥漫性脑病症状,d3的CT显示弥漫性脑内水肿,蛛网膜下腔出血和多发性腔隙性低密度影.于d4死亡.
译自Reactions 3 May 2003 No949,刘治军译 傅得兴校
头孢噻肟(Cefotaxime)引起多型性红斑(Stevens-Johnson Symptoms)1例
首次报道头孢噻肟在老年病人可引起多型性红斑.一位72岁女性患者用头孢噻肟治疗上呼吸道感染时出现了多型性红斑.
病人开始头孢噻肟1g qid iv,3d后出现全身性的斑丘疹性皮疹,伴随着嘴,眼,外生殖器部位的皮肤和黏膜糜烂,同时有发烧,不适,关节痛,肌痛和意识模糊.体检发现BP,心率和呼吸分别为100/70mmHg,110次·min-1和24次·min-1.出现水疱,全身皮肤和黏膜Nikolshy症阳性,表皮剥脱小于体表面积10%.眼科检查显示化脓性结膜炎伴有角膜溃疡糜烂.实验室检查提示嗜酸性细胞增多,肝转氨酶轻度升高,间质性肾炎.
病人除停用达肝素钠(dalteparin sodium)外,并以环丙沙星替代头孢噻肟治疗,还用了短期的皮质类固醇类药物.1周后症状明显改善,20d后出院.1月后的随访显示身体状况良好.
作者评论,\"头孢噻肟可能引起SJS的诊断在我们的病历报告中主要是一种推测,然而应该考虑是很可能的诱因之一.\"
译自Reactions 9 Aug 2003 No963,刘治军译 傅得兴校
新药咨讯
爱普列特
吴 娜 吕俊玲
(卫生部北京医院药剂科,100730)
[通用名称] 爱普列特片
[英文名称] Epristeride Tablet
[化学名称] 17β–(N–叔丁基–氨基–甲酰基)雄甾–3,5–二烯–3–羧酸
[药理作用] 良性前列腺增生症(简称BPH)是中老年男性的一种常见病,BPH的发生发展依赖于雄激素—睾酮及年龄因素的共同作用.双氢睾酮(DHT)是睾酮的重要活性形式,前列腺内的睾酮在5α–还原酶的作用下转化为DHT,DHT与前列腺细胞内雄激素受体结合,促使前列腺生长.爱普列特是一种新型非竞争性5α–还原酶抑制剂,它可与5α–还原酶及NADP+形成三元复合物,从而抑制睾酮向DHT转化,使前列腺内的DHT的含量下降,达到抑制前列腺增生的目的.临床前研究发现爱普列特能使动物前列腺及血清中DHT降低,而不降低血清中睾酮水平,并使前列腺体积明显缩小.
[药代动力学] 临床药代动力学呈二房室模型,它在消化道中吸收迅速,给药后0.25小时就能测出药物存在于血清中,3‐\4小时血药浓度达峰值,消除相半衰期(Τ1/2β)为7.5小时.连续给药(5mg/次,每日2次)第6天,血药浓度可达稳态.主要经胃肠道排泄,经肾脏排泄很少.平均蛋白结合率高达97%.表观分布容积约等于0.5L/Kg,与人体的体液量基本相当.
[适应症] 爱普列特适用于治疗良性前列腺增生症,改善因良性前列腺增生的有关症状.
[用法用量] 口服,每次1片(5mg),每日早晚各一次,饭前饭后均可,疗程4个月或遵照医嘱.
[不良反应] 可见恶心,食欲减退,腹胀,腹泻,口干,头晕,失眠,全身乏力,皮疹,性欲下降,勃起功能下降,射精量下降,耳鸣,耳塞,髋部疼痛等,其发生率约为6.63%.
[禁忌] 对本组分过敏者禁用.
[注意事项] 服用本品的患者在使用血清PSA指标检测前列腺癌时,应提请医生充分考虑患者服用本品而导致血清PSA下降的重要因素.治疗前需明确诊断,注意排除外感染,前列腺癌,低张力膀胱及其它尿道梗阻性疾病等.对孕妇及哺乳期妇女用药尚不明确.
[药物相互作用] 尚不明确.
[规格包装] 片剂,5mg,10片/板,1板/小盒,铝泡罩包装.
[贮藏] 遮光,密闭,在阴凉干燥处保存.有效期暂定二年.
[生产厂家] 江苏联环药业股份有限公司
盐酸雷洛昔芬片
刘凤琴,纪立伟
(卫生部北京医院药剂科,100730)
[通用名称] 盐酸雷洛昔芬片
[英文名称] raloxifene hydrochloride
[化学名] [6-羟基-2-(4-羟苯基)苯并[b]噻吩-3-基]-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]-苯基]-甲酮盐酸盐.
[商品名] 易维特
[性 状] 为本品白色椭圆形薄膜衣片
[药理作用] 本品对雌激素作用的组织有选择性激动和拮抗作用,是选择性雌激素受体调节剂.它对骨骼和部分对胆固醇代谢有激动作用,可改善血脂(降低总胆固醇和低密度胆固醇);对下丘脑,子宫和乳腺无刺激作用.在目前的实验中尚未发现雷洛昔芬的生殖毒性.
[药代动力学] 本品口服在胃肠道吸收迅速.进入循环前被大量葡糖醛化,绝对生物利用度为2%.广泛分布于肝脏,肺,脾,肾,分布容积不依赖于剂量.与血浆蛋白结合紧密(98%-99%).大部分雷洛昔芬参与首过代谢转化为葡糖醛基结合物:雷洛昔芬-4-葡糖苷酸,雷洛昔芬-6葡糖苷酸,雷洛昔芬-4,6-葡糖苷酸.通过肝肠循环维持雷洛昔芬的水平.血浆半衰期为32.5h.绝大部分雷洛昔芬及其葡糖醛酸代谢产物主要通过粪便在d5内排泄,经尿排泄部分小于6%.
[适应证] 主要用于预防和治疗绝经期后妇女的骨质疏松症.能显著降低锥体骨折发生率.
[用法用量] 口服,1片(60mg),qd.饭前饭后服用均可.需长期服用.建议饮食钙摄入量不足的妇女同时服用钙剂及维生素D.或遵医嘱.
[不良反应] 常见有面部潮红,绝经后妇女发生率为18%(与剂量相关),乳腺癌患者发生率为30%;发生静脉栓塞是对照组的3～4倍,肺部栓塞是对照组的2倍;乳腺疼痛或肿胀的发生率与对照组相似,子宫出血和子宫内膜增厚的发生率也与对照组相似.另外,还有子宫出血,恶心,皮疹,衰弱,血压升高,转氨酶升高等报道.
[禁忌征] 1可能妊娠的妇女绝对禁用.2患有及既往患有静脉血栓栓塞性疾病者,包括深静脉血栓,肺栓塞和视网膜静脉血栓者,肝功能减退包括胆汁淤积者,严重肾功能减退者,难以解释的子宫出血者,对雷诺昔芬或片中所含赋形剂过敏者禁用本品.3 不宜用于有子宫内膜癌症和体征者.
[药物相互作用] 雷洛昔芬作为一个选择性雌激素受体调节剂,在子宫,乳腺组织中可拮抗雌激素的作用,而在骨,脂代谢方面具有拟雌激素作用,与钙合用可显著提高预防骨丢失的作用.
[规格包装] 片剂,60mg,7片/盒.
[参考价格] 60mg×7片:￡99.
[贮存条件] 避光,30℃以下干燥处保存.有效期2年.
[生产厂家] 礼来苏州制药有限公司
医院制剂
我院制剂室的GPP建设
纪立伟,房建和,刘 丽
(卫生部北京医院药剂科,北京 100730)
[摘要] 根据GPP要求,结合制剂室2002-2003年年检结果,阐述了我院制剂室质量管理系统的组成,存在问题及整改措施.
[关键词] 医院制剂;质量管理;GPP
The Establishment of Quality Management System for
Pharmaceutical Preparation Dispensed in Hospital
JI Li-wei,FANG Jian-he,LIU Li
(Department of Pharmacy ,Beijing Hospital, Ministry of Public Health, 100730)
[ABSTRACT] According to the requirement of GPP and results of the annual examination of 2002-2003 ,this paper reviewed the constitution ,problem and management of the quality management system for pharmaceutical preparation dispensed in Hospital.
[KEY WORDS] pharmaceutical preparation dispensed in Hospital; quality management;GPP
医院制剂是工业制药的有益补充.它可以生产一些有效期短,需求量小,储藏运输不便,周转较快,临床疗效确切的药品.从建国以来,因其本身具有极大的灵活性,实用性的特点,医院制剂一直为医院的医疗服务发挥着重要的作用.但在医院制剂室的发展中也暴露出许多问题.如原料,包装材料管理不严格,制剂质量不稳定,人员素质不整齐等.这些问题都直接或间接地影响着药品质量.随着国家及地方药品监督管理局的相继建立,对药品生产的管理已逐步走向正规化,国际化.在要求药品生产企业达到GMP标准的同时,为了加强对医疗机构制剂的质量管理,2001年3月国家药品监督管理局颁布了《医疗机构制剂质量管理规范》(GPP)[1].规范中的\"医院制剂\"是指医院根据本单位临床需要而常规配制,自用的固定制剂.
我院制剂室于2001年11月获得了北京市药品监督管理局颁发的医疗单位制剂许可证.经过药剂科领导和同志们的共同努力,我院制剂质量管理系统已初具规模.
质量管理系统
1 人员组成和职能 我院由主管院长,医务处处长,药剂科主任以及临床科室主任组成的药事委员会,对全院的药学工作,包栝制剂工作进行领导,监督及管理.由主管院长任组长的制剂质量管理小组,成员有医务处处长,药剂科主任,制剂室药检室负责人,门诊药房及病房药房负责人,定期或不定期的对制剂室质量进行检查,监督.他们认真负责,在药品管理的各个环节严把质量关,及时反馈信息,保证了临床用药的安全.
制剂室由药剂科主任直接领导.目前制剂室全组共7人,其中主管药师5人(其中包括硕士2人),药师1人,工人1人.
主管制剂,药检室负责人均是主管药师以上职称,从事制剂,药检工作20年以上.
2 硬件建设 制剂室占地总面积1190 m2,建筑面积5950 m2.洁净区按制剂工序布局,坚持人,物流分开,一般区和洁净区分开,办公室,休息室与配制室分开的原则.
目前制剂室具有相应设备40多台,其中主要设备有反渗透纯水机,五效蒸馏水机,远红外干燥箱,烘干机,粉碎机,乳化罐,液体及软膏灌装机,空气净化设备,洗瓶机等
药检室目前有各种仪器设备30多台,包括高效液相色谱仪,紫外分光光度仪,微粒测定仪,pH计等.以上设备能满足各种常规制剂要求.
3 质量管理 我院制剂室制定生产管理文件93个,质量管理文件60个.另有原料,辅料领发,消耗制度,投料配制,分装核对制度,成品检验,留样观察制度等.在实际工作中根据规定要求组织实施.
3.1 对于药品监督管理部门下发的批示,法规,简报,制剂许可证,批准文号的文件,均归档备查,并由专人负责管理[2].其中批准文号文件是我们制定操作规程的依据.
3.2 原辅料均符合法定药品及化学品质量标准.有合法的进货厂家,药品有注册商标,合法厂牌,批准文号,生产批号等.原辅料均在有效期内使用.
3.3 生产用水,纯水,注射用水均按国家药典规定的标准进行检验.
3.4 包装材料由合法厂家,有\"三证\"及国家药监局批准的\"药品包装材料和容器注册证(1类)\"提供,符合标准.
3.5 所有标签均按照药监局有关规定标准制做,标明制剂名称,规格,用法,用量,配制单位,有效期等.按品种,规格,专柜存放,专人保管.标签按实际需要量领取,做到标签出入库,领用有记录,专人签字,严防流失.
3.6 制剂室配制制剂均按我院制定的操作规程进行配制.操作规程卡片与2001年验收文件相一致.
3.7 每批制剂均有完整的配制记录.配制记录保存一年以上.
3.8 有完整的检验原始记录及制剂检验报告单,实行双签字制度,记录保留两年以上.
3.9 由院长授权药剂室负责人,药检负责人进行制剂生产全过程的管理和检验,复核签字,决定制剂发放.
4 卫生管理 为保证制剂质量,我们根据实际情况和GPP建立了较为完善的卫生管理制度.
4.1 制剂室全体人员每年体检一次,均建有健康档案.
4.2 配制灭菌制剂前操作台用70%酒精消毒清洁,紫外线消毒半小时.
4.3 洁净工作服,工作鞋,工作帽,每周由专人专用洗衣机清洗一次,并用紫外线消毒.不同洁净级别房间的工作服,做到分别清洗,消毒.
4.4 地漏每周消毒一次,每两个月更换一次消毒液.
4.5 周五下午对净化区所有操作台,凳子,地漏等进行清洁,紫外线消毒半小时.
存在问题
北京市药品监督管理局东城分局于2003年11月26日对我院制剂室进行2002-2003年度工作检查.此次检查以GPP为基础,以《医疗制剂许可证》验收标准为依据,并按照制剂室年检评定标准逐条进行对照打分.检查的项目主要包括人员与机构,厂房和设施,设备,物料,卫生,配制管理,质量管理等方面.在检查中发现一些问题.
没有制定年度人员培训计划,没有对各类人员进行技术培训.
制剂室控制区的墙壁有裂缝.洁净区地面有积水.
无明确洁净度等级检测设备.
标签销毁记录不详细.
未进行投料和产出的物料平衡检查.
个别制剂配制记录不完整,不规范.个别制剂配制记录有涂改.
整改措施
针对年检过程中出现的问题,我们经认真讨论,提出以下整改措施.
组织制剂相关人员学习《药品管理法》《药品管理实施条例》,《医疗机构制剂质量管理规范》及《医疗机构制剂许可证》验收标准.组织技术培训并对相关人员进行理论和实践考核.建立各类人员(在岗职工,进修人员,实习人员)培训考核档案.
在实际配制落实核对制度.尝试进行制剂物料平衡环节的管理.
继续加强制剂室硬件建设.对房屋,地面存在的问题及时联系有关部门予以解决.
加强对各种原始记录(配制记录,标签销毁记录,返工记录,不良反应登记等)的管理.将责任落实到个人.
结语
经过近两年的不懈努力,制剂室的GPP管理系统已初步建立.各种管理文件也在实际工作中逐渐健全.但在质量管理实施的过程中,我们发现尚缺乏对管理制度的有效监控和验证.医院制剂室的岗位多,人员少,责任重.如何转变原有的观念,在繁重的实际工作中切实贯彻执行《医疗机构制剂质量管理规范》,使医院制剂管理走向正规化, 保证制剂质量,是对药学工作者提出的具体要求.
[参考文献]
国家药品监督管理局令. 医疗机构制剂配制质量管理规范(试行),2001年第7号
张坤江,姚海,石莉,等.医院制剂质量管理的体会.中国药事,2003,17(7):439-440.
我院新制剂产品介绍
房建和
(卫生部北京医院药剂科 100730)
1. 氯霉素甲硝唑擦剂
【处方】:
氯霉素 20g
甲硝唑 7.5g
二甲基亚砜 280ml
乙醇 500ml
蒸留水 适量
全量 1000ml
【性状】本品为无色至淡黄色澄明液体.
【作用与用途】本品具有抗细菌,真菌,消炎等作用.用于治疗痤疮,酒渣鼻,脂溢性伴毛囊性皮炎等.
【用法用量】外用,涂于患处,一日2次.
【规格】塑料瓶,每瓶装车30ml
【贮藏】遮光,密闭,在凉暗处保存.
【有效期】暂定6个月.
【价格】3.20元
2. 新霉素氯已定软膏(原:复方新霉素软膏)
【处方】
硫酸新霉素 10g(1000万单位)
醋酸氯已定 2g
冰片 10g
无水羊毛脂 100g
黄凡士林 878g
全量 1000g
【性状】本品为黄色软膏
【作用用途】本品具有杀菌,消炎等作用.主要用于局部外伤感染,小面积I°,Ⅱ°烧,烫伤,以及脓胞疮等化脓性皮肤病.
【用法用量】局部外用,涂于患处.
【包装规格】20g/盒.
【贮藏】密闭,在干燥阴凉处保存.
【有效期】暂定1年.
【价格】3元
中药园地
煎药机药液成品的质量研究调查
贺 鹏
(卫生部北京医院 100730)
中药是我国传统医学的精粹,因其独特的疗效及较低的毒副作用,已越来越受世人的重视.临床上,汤剂制备的质量直接影响到患者的治疗效果,药物的煎煮过程是一个非常重要的环节.明代的李时珍在《本草纲目》中就提出:\"凡服汤药,虽品物专精,修治如法,而煎药者卤莽造次,水火不良,火候失度,则药亦无功.\"讲的就是这个道理.但长期以来,中药汤剂的制备,一直沿用传统的人工方式,不同人员操作之间的差异,严重影响疗效.此外,费时费力,浪费资源,非常不经济.加之,整个煎煮和灌装过程在开放状态下进行,使得煎药质量和卫生问题成为困扰中药汤剂安全有效地应用的一大难题.煎药机的出现在某种程度为人工煎药提供了一种替代模式,将传统方法与现代科技有机地结合在一起,让汤剂制备成为方便,卫生的工作,提高了工作效率.并且符合现代社会的医疗需要,提高了用药依从性..现将煎药机煎药与传统方法煎药加以比较.
1 煎药机与传统方法煎药得膏率及部分有效成分的比较
中药汤剂在制备过程中究竟发生了什么化学反应,这是亟待认真研究的重要问题.由于目前物理,化学等手段的不足,谁也不清楚在煎药锅中到底提取出了哪几种有效成分或生成了什么新成分.因此,将汤剂制备中得到的总固体的量的多寡作为评价汤剂质量的相对标准,是一个无奈而合理的权宜之计.当然可以辅之以对标志性成分的检测,但哪个标准更科学合理,目前尚不宜过早下结论.煎药机煎煮与传统方法煎药所得总固体量(即得膏率,下同)和标志性化学成分究竟孰多孰少,的确值得做一番比较与研究.为此,上海中医药大学附属龙华医院就中药煎药机与传统煎药方法做了对比实验[1],实验内容与结果见表1-3.
表1 得膏率比较(生地,葛根,虎杖各300g)
机器煎煮测得量(g)
人工煎煮测得量(g)
机器煎与人工煎比较(%)
162
112
+44.64
表2 中药肉桂,秦皮等部分有效含量的比较
中药
有效成分
机器煎煮测得量
(mg)
人工煎煮测得量
(mg)
机器煎与人工煎比较
(%)
肉桂
桂皮醛
1002.8
478.38
+109.62
秦皮
秦皮甲素
430.48
414.49
+3.86
黄芪
黄芪甲甙
39.33
34.93
+12.60
麻黄
麻黄碱
367.81
309.64
+18.79
表3 石决明,瓦楞子中微量元素的比较(先煎,采用原子吸收光谱法测定)
药名
元素
机器煎煮测得量
(μg)
人工煎煮测得量
(μg)
机器煎与人工煎
比较(%)
石决明
Fe
380
80.5
+372.05
Zn
150
17.5
+757.14
Mn
220
31.5
+598.41
Cu
90
10.5
+757.14
瓦楞子
Fe
690
210
+228.57
Zn
250
9
+2677.78
Mn
230
27
+751.85
Cu
70
30
+133.33
从以上做出的实验结果来看,可以初步发现以下事实:①得膏率是因药而异的,不同的药物,得膏率的比较结果不尽相同;②含挥发性成分的药物,因煎药机是在封闭的情况下煎煮,不易挥发,所以机器煎比人工煎含量高;③矿物,贝壳类药物因质地坚实,在高温且高压的情况下,比较容易提高煎出率,所以这类药物,机器煎比人工煎有效成分含量高;④一般成分,如秦皮甲素,黄芪甲甙,麻黄碱等,机器煎比人工煎含量略高,或基本相同,差异不大.
2 中药煎药机煎煮药液成品的卫生学检测
中药煎药多年来一直承袭古法,整个煎煮与灌装过程在开放状态下进行,所得药液易污染,发酵和霉变,药液在低温条件下一般也只能保存2天,不便储存,携带,药液质量难以控制.而新型煎药设备煎药机与包装机连为一体,煎煮和包装为封闭过程,减少了污染.包装袋采用无毒,无菌的进口复合膜材料,抗温,抗压,保鲜,卫生状况得到良好的改善,使服用中药液安全卫生.中国中医研究院对煎药机煎煮的药液成品进行了卫生学检验[2],得出实验内容和结果如下.
在温度20℃的自然条件下,对祛毒汤(苦参15g,防风12g,生地榆20g,黄柏12g,蒲公英15g),抗感方(银花15g,连翘12g,炙麻黄6g,杏仁10g,桔梗10g,豆豉12g),补肾方(熟地12g,枸杞子12g,山萸肉10g,肉苁蓉15g,把戟天15g,鹿角胶10g),疼痛方(当归12g,川芎10g,生地15g,牛膝10g,地龙12g,土鳖虫6g,生黄芪30g)药液成品进行了检验,结果见表4.
表4 中药药液成品卫生学检验结果
天数
祛毒汤
抗感方
补肾方
疼痛方
杂菌总数
(mg/个)
霉菌与酵
母菌数
(mg/个)
杂菌总数
(mg/个)
霉菌与酵
母菌数
(mg/个)
杂菌总数
(mg/个)
霉菌与酵
母菌数
(mg/个)
杂菌总数
(mg/个)
霉菌与酵
母菌数
(mg/个)
1天
0
0
167
0
1
1
1
1
3天
0
0
190
25
3
1
3
0
7天
0
0
161
24
10
3
12
3
28天
0
0
107
21
48
4
48
4
56天
0
0
57
17
11
4
11
4
70天
0
0
49
15
9
4
10
4
从以上的试验结果可以看出:①普通植物类的药液,在20℃的自然条件下,储存70天,按(86)部颁《药品卫生标准》检验符合标准;②含胶类药物的药液,在20℃的自然条件下,储存70天,按(86)部颁《药品卫生标准》检验符合标准;③含动物蛋白类药物的药液,在20℃的自然条件下,储存70天,按(86)部颁《药品卫生标准》检验符合标准;④含豆豉类药物的药液,在20℃的自然条件下,随时间的延长,杂菌数量逐渐减少,这主要是由于中药本身抑菌的作用所致,储存70天,按(86)部颁《药品卫生标准》检验符合标准.
3 小结与讨论
由煎药机取代传统方法煎药可以说是中医中药史上一次较大的改革.从直观上看,优点很明显,但最重要的还要看有效成分的煎出率如何.以上研究结果表明,机器煎药与人工煎药比较,在得膏率,标志性成分含量,卫生学等方面,煎药机煎药或有明显优势,或不亚于传统的人工煎药方法.总的来看,可以保证煎药质量,是一种切实可行的方法.
有患者反映煎药机所得药液成品比按传统煎药方法所得的煎液在颜色和味道上相对清淡.这可能是以下原因造成的:①传统煎药方法由于是暴露在空气中进行操作,难免药物与空气中的氧会发生氧化反应,造成药液色泽较深,尤其是对含有鞣质的药物,影响更大.而煎药机相对于传统煎药方法,是在密封性能良好的煮药罐中进行煎煮,减少了发生氧化反应的可能性,因此药液色泽较清;②传统煎药方法由于过滤方法的局限,所煎得药液不溶性固体成分含量较高,是一种混悬液.但煎药机煎出的药液煎煮后趁热立即过滤(过滤是通过无纱布袋及包装机上的过滤网),沉淀数量很少,颗粒也较微细,因而可以得到相对澄明的药液.所以煎药机煎煮得到的药液相对清淡,是有一定原因的,并非无据可考.
诚然,煎药机的使用也是近几年的新生事物,相信还有许多的问题有待解决.希望大家可以共同研究探讨,使煎药机的应用更合理,更科学,为中医中药的发展,为人民的健康事业做出贡献.
建议中医师学些中药处方应付知识
肖 耀 军
(卫生部北京医院中药房100730)
中药汤剂\"处方应付\",是指调剂人员根据处方里医师所写饮片名称付给患者相应的药材炮制品种.因此,它是中药调剂人员的必修知识.但笔者认为,做为一名医师,对中药汤剂的处方应付知识,也应掌握一些.这对提高汤剂用药的准确性是大有用处的.
笔者在多年的工作中发现,有的医师对处方应付不太了解,尤其是毕业不久的年轻医师,这方面的知识更为欠缺.因而常常导致中药调剂人员按\"规范\"付给的饮片品种与医生所指的品种不符,造成医药脱节的现象.
笔者曾对部分中药汤剂处方中易混药名向开方的医师进行过回访调查,发现所存在的问题不容忽视.如:处方上写\"黄芪\"医师原意用生黄芪,而药房按\"规范\"付给了炙黄芪;处方上写\"蒲黄\",医生原意用生蒲黄,而药房按\"规范\"付给了蒲黄炭等,类似情况不胜枚举.
从炮制学角度看,同一药材,经过不同的炮制方法加工后,所产生的疗效是有差异的,甚至产生相反的疗效.以蒲黄为例,生蒲黄行血消瘀,制成蒲黄炭后则产生止血作用,一行一止截然不同.因此,掌握中药汤剂处方应付知识,准确应用不同的炮制品种,对中医师来讲,同样至关重要.
诚然,由于处方应付是长期形成的产物,没有规律,各地区之间也不统一,国家亦没有这方面的明确规定,中医院校也没有处方应付课程,这给中医师,尤其是新毕业的青年医师掌握它带来一定的困难.因此,笔者向医师们建议,在您不熟悉本地区中药处方应付之前开据处方时以\"写全名\"最为稳妥,即:需用生蒲黄,就写\"生蒲黄\",需用蒲黄炭,就写\"蒲黄炭\"而不要笼统地写\"蒲黄\",其他饮片名称书写也以此方法,以便使中药配方人员按医生意图准确调配,最大限度地保证患者用药有效安全,同时建议新毕业的青年医师们,抽时间到中药房看一看,条件容许,也可在中药房实习一段时间,以便对本地区的中药处方应付有一个大概的了解,这样,在以后的医疗工作中,可大大提高处方饮片药名书写的准确性.
药学论坛
药事管理
国家食品药品监管局将开展加强抗菌药物
监管促进合理用药宣传活动
抗菌药物不合理使用是一个影响人类健康的重大问题,不仅增加了药品不良反应和药源性疾病的发生,同时造成了细菌耐药性的增长,严重威胁着广大人民群众的身体健康和生命安全.
为配合加强抗菌药物监管工作的开展,国家食品药品监管局决定从2003年11月份开始至2004年上半年在全国范围内开展\"加强抗菌药物监管促进合理用药\"的宣传活动.
宣传活动的目的在于通过对不合理使用抗菌药物增加药品不良反应的发生,造成细菌耐药的严重性和危害性的宣传,逐步改变群众自我购买,使用抗菌药物的习惯,引导公众在医生指导下使用抗菌药物,促进抗菌药物的合理使用.
宣传的对象主要是公众和药品生产,经营,使用单位.
宣传口号是:(一)请在医生指导下使用抗菌药;(二)为了您的健康,请慎重使用抗菌药;(三)关爱生命,呵护健康,合理使用抗菌药;(四)加强抗菌药监管,利国利民;(五)抗菌药滥用,危害无穷.
国家食品药品监管局要求各级食品药品监管部门结合本地区实际情况,采取召开研讨会,张贴宣传画,发放合理用药小册子,咨询等不同形式,积极在本地区范围内开展形式多样的宣传活动,普及抗菌药物合理使用方面的知识,提高社会各界对药品分类管理和合理用药的认识.
为促进宣传活动的开展,国家食品药品监管局将印刷一定数量的宣传张贴画和合理用药小册子,在2003年11月底前向各省级食品药品监管部门发送.国家食品药品监管局要求各级食品药品监管部门及时向本地区零售药店和医疗机构发放,张贴,并可根据各地实际情况自行编印,加印有关宣传材料广为宣传.
国家食品药品监管局要求各省(区,市)食品药品监管局(药品监管局)结合加强抗菌药物监管促进合理用药宣传活动,开展处方药和非处方药分类管理检查,加大监管力度.同时,加强对抗菌药物使用的指导,积极做好合理使用抗菌药物的宣传工作,并将宣传计划和安排报国家食品药品监管局药品安全监管司,宣传活动结束后及时将情况上报国家食品药品监管局.(2003.10.28)
(谭玲摘)
国家有关部门同意芬太尼透皮贴剂(多瑞吉)增加适应症
各省,自治区,直辖市药品监督管理局,卫生厅(局):
芬太尼透皮贴剂(多瑞吉)于1999年进入我国医疗临床使用,该药品对于癌症病人止痛治疗具有较好的效果.参照芬太尼透皮贴剂国外临床使用适应症的规定,及在我国临床研究的基础上,经国家药品监督管理局与卫生部共同研究,同意芬太尼透皮贴剂增加治疗慢性非癌性疼痛适应症,有关事项通知如下:
一,芬太尼透皮贴剂用于癌症病人止痛治疗时,应遵循世界卫生组织关于《癌痛三阶梯止痛治疗指导原则》.
二,芬太尼透皮贴剂用于慢性非癌性疼痛治疗时,应遵循《强阿片类药物治疗慢性非癌痛使用指南》(附件).
三,目前暂定二级以上医疗机构具有麻醉药品处方权的执业医师,方可开具将芬太尼透皮贴剂用于慢性非癌性疼痛治疗的处方,临床使用时应认真阅读芬太尼透皮贴剂使用说明书并严格遵守《强阿片类药物治疗慢性非癌痛使用指南》中的各项规定.
医疗机构遵照《强阿片类药物治疗慢性非癌痛使用指南》在治疗中如遇到新情况,请及时反馈给国家药品监督管理局和卫生部.
特此通知
附件:强阿片类药物治疗慢性非癌痛使用指南
国家食品药品监督管理局 中华人民共和国卫生部
二○○二年五月三十日
附件
强阿片类药物治疗慢性非癌痛使用指南
前言
为了规范临床用药,充分发挥强效阿片类药物在医疗临床中的作用,最大程度地减少或者避免此类药物的相关不良反应,在参考国外相关资料和国内临床多中心研究初步结果的基础上,由国内疼痛治疗专家和药物滥用研究及药物控制专家组成的专家小组特制定出以多瑞吉为代表的《强阿片类药物治疗慢性非癌痛使用指南》.
必须指出:临床医师必须规范此类药物的临床应用,并对所有病例进行随访.《指南》也将随着临床实践和经验的不断积累,进行必要的完善.
《指南》由罗爱伦,蔡志基,李树人,许建国,黄宇光等10余位专家起草并核定.
慢性疼痛的定义
既往将慢性疼痛定义为:病人无明确组织损伤,但出现持续6个月以上的疼痛.目前医学界将慢性疼痛定义为:慢性疼痛导致病人抑郁和焦虑,造成身心极大伤害,并严重影响其生活质量.慢性非癌性疼痛是十分普遍的现象,需要医治.
慢性非癌痛病人治疗是为了缓解疼痛和抑郁.临床上更加注重病人的功能恢复,应将\"病人能否重返工作岗位,能否恢复正常生活\"作为判定疼痛治疗是否有效的客观指标.
慢性非癌痛处理的原则和方法
1 基本原则 慢性非癌痛治疗的目的:缓解疼痛和改善功能状态.功能状态包括身体状态,精神状态和家庭社会关系等.有效的疼痛治疗包含多种形式的综合治疗,其中药物治疗是重要的组成部分.
2 药物治疗 世界卫生组织(WorldHealthOrganization)用于癌痛治疗的三阶梯镇痛原则同样适用于慢性非癌痛镇痛治疗.WHO强调:慢性非癌痛治疗应采取药物和非药物结合的综合治疗方法.
3 非药物性治疗 慢性非癌痛的非药物治疗包括:理疗,针灸和心理治疗等.
强效阿片类药物的使用
国外大量临床资料表明:不论慢性非癌痛的病因如何,中,重度疼痛都可以使用强效阿片类药物治疗.强阿片类药物治疗伤害性疼痛疗效确切,相当一部分神经源疼痛病人使用强阿片类药物症状可得到明显缓解.因此,在其他常用治疗方法无效时,应考虑强阿片类药物治疗.
强阿片类药物在慢性非癌痛治疗中的指导原则
在其他常用的临床镇痛方法无效时,就可考虑采用强阿片类药物治疗;
病人年龄大于40岁,疼痛病史超过4周(艾滋病人,截瘫病人疼痛治疗不受此项年龄及疼痛病史的限制);
中度到重度的慢性疼痛(VAS评分≥5分);
慢性非癌痛诊断明确的病人(暂限定于带状疱疹后遗神经痛;骨,关节疼痛;腰背痛;神经,血管性疼痛;神经源性疼痛);
病人没有阿片类药物滥用史;
采用强阿片类药物治疗时,执业医师应慎重选择对疼痛病人有效的用药处方,并进行药物剂量滴定和治疗方案的调整;
必须仅由一位被授权的执业医师负责开处方.该医师必须充分了解病情,与病人建立长期的治疗关系;
在使用强阿片类药物之前,病人和医师必须对治疗方案和预期效果达成共识.
病人必须签署知情同意书;
按照三阶梯止痛疗法中按时给药的原则,镇痛药物应连续给予,强调功能改善并达到充分缓解疼痛的目的;
开始治疗后,病人应至少每周就诊一次,以便调整处方.当治疗状况稳定后,可以减少就医次数.经治医师要定期随访病人,开始时应较频繁(如每周一次),以后可以每月一次.每次随访都要评估和记录镇痛效果,功能改善情况,用药及伴随用药和副反应.
每次就医时应注意评估的指标包括:(1)镇痛效果(VAS评分);(2)功能状态(身体和精神);(3)与强阿片类药物相关的副作用;
当疼痛加剧,加大用药剂量不能缓解时,可考虑住院治疗,以便密切观察加大药物剂量后的反应,并进行剂量调整.
如果较小剂量强阿片类药物未能达到充分缓解疼痛,同时病人不能耐受,则应考虑停止使用强阿片类药物;
强阿片类药物用于慢性非癌痛治疗,如疼痛已经缓解,应尽早转入二阶梯用药,强阿片类药物连续使用时间暂定不超过8周.
疼痛治疗旨在缓解病人躯体和精神上的痛苦,必要时,应采取综合治疗措施.
应建立医院保管的病历,记录治疗过程中不同时期的镇痛效果,功能状态,副作用及异常行为.
若发现病人同时找两位以上医师开药,用药量剧增或有其他异常行为,应停药.
(谭玲摘)
论坛
关于医院\"药学部\"的思考
李滔 胡欣
(卫生部北京医院药剂科药检室)
医院药学是医院服务的一个重要组成部分.且不论巨额药品收入对医院正常运营和不断发展的意义,单就其在整个医院服务体系中的作用来看,医院药学也已变得日益重要,有些因素甚至已成为医院发展的瓶颈.医院药学是药学与社会学,法学,经济学,管理学等科学相互交叉,渗透形成的药学分支学科,是药学科学与药学实践的重要组成部分,具有极强的综合性和实用性.
自90年代初以来,在大型,综合型医院里,尤其是在三甲医院里设置药学部的呼声渐起,声势日壮.医院药学管理工作重点向临床转移,医院药学服务模式处于缓慢的\"以患者为中心\"的改革阶段.在上个世纪的最后几年里,不少医院在踯躅彷徨之后,也悄悄开始了实践.这其中有一轰而上赶时髦的,操作起来极其简单,改个名字,摇身一变就成了药学部.也有的经过了深思熟虑,逐步变革,从组织结构,组织职能,运行机制等多角度进行认真研究,取得了脱胎换骨的变化.总的来看,理论研究尚嫌欠缺.
从\"药剂科\"到\"药学部\",难道仅仅是改个名字的问题吗 本文将从以下几个角度加以论述.
医院药学工作的特点决定了采用药学部制的必要性
1.1 是医疗保健工作的重要组成部分 医院的工作,无论其是否被掩盖在诸如任务,目标,远景,战略等名目之下,也无论其做出何种描述,终归是以技术服务为落脚点的.临床医学,医院药学和护理学自然是医院的三大支柱性技术学科,缺一不可.临床治疗,目前还摆脱不了以药物治疗为主的局面.因此,如何在诊断正确的前提下,安全,有效,合理,经济地使用药物,就成了至关重要的问题.这也是决定和判断一个医院技术能力和服务水平高低的关键因素和主要依据.合理用药,当然是医师的责任,但更是药师的责任.这一特点决定了药师在提高药物治疗水平中的重要作用.促使医药有机结合的工作,也就不是传统意义上的药剂科所能胜任的了.
1.2 多而杂的业务内容 医院药学工作大体可以包括药品供应,药品调剂,药品检验,临床药学,药学信息等.由于我院的独特性,还要增加保健服务,临床药理基地,药物制剂等.这些工作虽有一定联系,但专业性质和任务并不完全相同,每一个业务分支都应在组织结构上进行单独的技术管理,并置于统一的行政领导之下,才能更有地完成各自的工作.药剂科的任务仅仅包括药品供应这一环节,不适合多任务的管理要求,远不能概括医院药学工作的全部.药学部可能是目前可以选择的医院药学管理的最佳组织形式.
1.3 临床药学工作是医院药学与临床医学的交叉与融合 随着医院药学的发展,传统药学已经在向药学保健的阶段过渡.服务模式也正在从以药物为中心向以患者为中心转变.这种变革,要求药师走出实验室,走出药房,到临床一线去,与医师,护士一起,为患者提供更为优良,精准的服务.药剂科管理体制,从根本上不适应这种变革.药剂科是以药品供应,调剂为主的业务单位,在组织结构,职能,职权等方面都先天不足,对服务模式的变革显得力不从心.对医院药学服务的发展更多地是起到了束缚而非支持的作用.
1.4 以管理为重点 医院药学工作既是技术工作,更是管理工作,它包括了对人,财,物和技术,业务的管理.一方面是对自身的管理,另一方面也担负着对整个医院的药学工作的管理.贯彻,监督,检查相关法规在医院中的执行,行使管理职能,已经成为医院药学工作一个重点.药学部制在这个方面有着无可比拟的优势.
医院药学发展趋势使药学部制成为必然选择
回顾建国以来我国医院药学发展,大体经历了4个阶段:一是药房,药局的阶段.这是在经济基础薄弱的背景下,以调剂为主要工作的阶段.其特点是规模小,调剂品种少且以西药为主,业务单一.在第二个阶段里,中草药的调剂业务逐渐增多,药物制剂也因短缺经济的需求应运而生.公共卫生的发展,使药物使用的规模日益膨胀,药物供应和调剂压力的不断增大,使药剂科成为适应当时历史条件的有效的组织形式.但此后的三十年,医院药学不可避免地陷入了沉闷与停滞.
2.1 在二十世纪70至80年代之间,临床药学工作被正式地提出来,这就进入了医院药学发展的第三阶段——药学服务阶段.临床药学的核心内容是合理使用药品.通过引入临床药学的内容,医院药学实现了从药品供应向药学技术服务的跨越.医院药学工作的基本指导思想,也从以药品为中心的理念逐渐向以患者为中心的理念转化.药师与医师一道查房,协助实现合理用药.进行治疗药物监测,为个体化给药方案提供依据.监测,报告不良反应,指导安全用药.开展药动,药效,生物利用度和药物相互作用研究.这些工作已经成为了药师工作的重要组成部分,使更深入地参与到治疗工作中去.
2.2 新的工作内容要求与之相适应的工作模式与组织形式.药剂科由于其药品供应,调剂的主营业务方向,和以药品为中心的技术管理模式,使之不能适应\"走出药房,直接面向患者,参与医疗实践,药学监督管理\"的工作任务的要求.与之形成鲜明对比的是,药学部可以使医院药学的技术职能和管理职能得到充分的发挥.
2.3 上世纪的最后十年,生物技术,信息技术等自然科学的进步,和管理科学等社会科学的发展,促进了人们人类健康的关心和对健康事业的重新思考,医学模式从生物医学向生物—心理—社会医学模式转化,药学保健等一批新的概念逐渐在人们的头脑中形成,预示着新的医院药学变革方向.在新的药学保健阶段,药师要直接对患者保健的质量负责,是\"以人为本\"的阶段.医院药学管理也改变为以患者为中心,以临床药学为基础,促进临床科学,合理用药的药学技术服务和相关的药品管理工作.
2.4 医院药学的发展历程,反映了对药师职能和义务的观念的变迁,也反映了医院药学的社会角色和工作模式的演变.与之相应的是医院药学工作组织形式的不断演进.
药剂科制的弊端
3.1 医院药学目前已经发展成为综合学科,它必须完成全面质量管理,药品供应,临床药学,合理用药,药学科研,药学教育,药学信息和信息技术应用等诸多任务.如果仍旧依赖药剂科的原有职能与组织结构,势必只能以完成药品供应为主要任务,难以满足当前医院药学发展的需要.要完成如此之多的任务,提高药学服务水平,实现向以患者为中心的转变,其局限性不言而喻.
3.2 《药品管理法》明确规定:医院药学管理机构\"负责本院的药剂工作.在院长的直接领导下,按照药品管理法及其实施细则监督,检查本院各医疗科室合理使用药品,防止滥用和浪费.\"这里强调了医院药学管理机构的管理职能,即对全院各个科室,部门违反《药品管理法》的行为进行监督,检查,并向药品行政管理部门和卫生行政管理部门报告的职能.以当前药剂科与临床科室平行的行政隶属关系,尤其是负责相关业务的班组在组织层级中处于最低地位的现状,决定了药剂科不可能完成管理任务.
3.3 医疗,药学,护理是医院的三大业务支柱,三者相互依存,相互独立,是相互平行的专业部门.药学部与医疗部,护理部一样应属职能部门,统一管理下属的供应,调剂,制剂,检验,临床药学,信息资料等二级科室的业务和行政工作.药学与医学是两个在理论,知识,技能上有较大差别的专业学科,工作性质不同,不能由医疗工作代替或部分代替药学工作.重医轻药的错误观念导致了医院药学管理机构不直接隶属于医院,而与各医疗科室平行,由行政机关管理的体制.这一体制,致使药学人员的整体素质得不到提高,高层次的专业人员匮乏,为医院药学工作的发展带来了障碍.
3.4 临床药学,临床药理是医院药学的组成部分,也是医药交叉的学科.它需要与临床医疗科室协作,也必须置于医院药学的统一管理之下.临床药师要对治疗提出意见,并承担相应的法律责任.在药剂科体制之下,药师对临床合理用药的咨询和指导的权力与义务得不到发挥,给医院的可持续性发展带来极大隐患.
药学部制
药学部是以药学服务为主的医技部门,是由主管业务的院长或副院长领导的二级直线职权机构,负责本院的药剂工作.面向未来的药学部制有如下特点:⑴由院长直接领导.设立由院长直接领导的药事管理委员会和药学部,便于统一领导协调医院药学工作,特别是管理职能的行使.⑵实行两级制,分级管理.药学部下设专业科室组织结构职责分明,部主任与科室主任按照其职责划分分别履行其管理职能,便于管理与监督.⑶建立质量管理网络.不同级别的质量管理职责,组成完整的质量管理网络.有利于提高服务质量和水平,同时又可为医院领导决策工作提供一个信息咨询网络,以此来反映和保证医院的工作目标.
药学部有如下的性质:
4.1 专业技术性 供应,调剂,制剂,检验,临床药学都是专业性很强的业务工作,分工的细化,将使其专业技术更为突出.
4.2 信息指导性 药师有义务搜集,整理,保存各种药学信息,向医师,护士,患者提供信息及咨询服务,为管理者提供决策依据.药师必须注重继续教育,提高自身业务素质,同时还应做好面对医,护及实习,进修人员的药学教育工作.
4.3 经济管理性 医疗改革,市场化等外部环境的改变,要求药品的经济管理工作跟上时代的步伐.市场意识的确立,优质,高效,低耗的管理模式的建立,技术干部向技术经济管理干部的转变,社会效益和经济效益的同步提高,都是药学部面临的挑战.
4.4 行政职能性 药学部除具有专业技术性外,还具有行政职能.具有很强的法制性.这在医院各个技术科室中是独有的.
综上所述,随着医院药学工作范围的扩大,要求的提高,现有的发展水平和组织形式已经不能适应发展的客观要求.加强对医院药学工作的领导,已成当务之急.药学部制具有管理体制科学,机构完备,业务网络合理,便于发挥职能等特点,应该成为医院药学管理体制的变革方向.
热点动态
禽流感:由甲型流感病毒的亚型引起的传染性疾病
禽流感是禽类的病毒性流行性感冒的简称,这是一种由甲型流感病毒的一种亚型引起的传染性疾病综合征,被国际兽疫局定为A类传染病,又称真性鸡瘟或欧洲鸡瘟.不仅是鸡,其它一些家禽和野鸟都能感染禽流感.按病原体的类型,禽流感可分为高致病性,低致病性和非致病性三大类.
流行性感冒病毒包括人类的甲,乙,丙型流感病毒和动物的流感病毒.本病毒归属正粘病毒科,该科病毒的共同特点是为RNA病毒,结构由内到外分核心,基质蛋白(M蛋白)和包膜.目前流行的禽流感病毒属甲型流感病毒,H5N1亚型,H,N是病毒包膜上分布的两类呈放射状排列的刺突,H为血凝素(hemagglutinin),是由三条糖蛋白链以共价键形式连接成三聚体.N为神经氨酸酶(neuraminidase),由四条糖蛋白链组成四聚体.H有1-15个亚型,N有1-9个亚型(在甲型病毒的情况下).由于H和N的组合不同,病毒的毒性和传播速度也不相同.世界各地的禽流感主要由高致病性的H5和H7两种亚型引起,而人对其中的H1和H3亚型易感.
人类在直接接触受H5N1病毒感染的家禽及其粪便或直接接触H5N1病毒都会受到感染.此外,通过飞沫及接触呼吸道分泌物也是传播途径.
人类患上禽流感后,潜伏期一般为7天以内,早期症状与其他流感非常相似,主要表现为发热,流涕,鼻塞,咳嗽,咽痛,头痛,全身不适等症状.大多数患者治愈后良好,病程短,恢复快,且不留后遗症,但少数患者特别是年龄较大,治疗过迟的患者病情会迅速发展成进行性肺炎,急性呼吸窘迫综合征,肺出血,胸腔积液等多种并发症而死亡.
解读禽流感的流行与防治
由于目前亚洲一些国家和地区暴发禽流感,最近WHO公布了对禽流感防治的最新研究报告.
鸟类疾病:影响与控制
禽流感是由甲型流感病毒引起的鸟类传染病.禽流感这种全球性传染病,100多年前第一次在意大利被发现.
虽然某些物种的抵抗力比另一些物种强,但所有鸟类对禽流感都有易感性.病鸟症状轻重不等,严重者传染性极大,迅速死亡,造成严重流行.后者被称为\'高度致病性禽流感\',其特点为突然发病,病情严重,迅速死亡,病死率可接近100%.
流感病毒15个亚型可感染鸟类;因此,流感病毒有大量宿主,导致禽流感在鸟类之间广为传播.迄今为止,所有高度致病性禽流感暴发流行均由甲型流感病毒H5和H7亚型引起.
迁栖性水禽(特别是野鸭)是禽流感病毒的天然宿主,这种鸟类对禽流感病毒的抵抗力也最强.家禽(包括鸡和火鸡)对迅速致死性流感特别易感.
家禽直接或间接接触迁栖野水禽被认为是导致禽流感流行的常见原因.活禽销售市场在流行传播中亦起重要作用.
最新研究证明,在家禽中短期传播后,有时致病性低的病毒可发生突变,变成致病性高的病毒.在1983-1984年美国禽流感病毒H5N2流行期间,开始时病死率不高,但在6个月内其致病性显著增强病死率接近90%.为控制流行宰杀了超过1700万只家禽,经济损失接近6500万美元.1999-2001年意大利流行期间,开始H7N1病毒的致病性也较低,但在9个月内变成致病性非常强的病毒.死亡和宰杀的家禽超过1300万只.
控制流行的常规措施包括对感染养殖场进行检疫,宰杀受感染或接触过病禽的家禽;目的是预防感染扩散至其他养殖场及防止禽流感病毒在该国家禽中\'安家落户\'.除了高度接触传染性外,禽流感病毒很容易通过机械方法(例如污染的设备,车辆,饲料,笼子或衣服)从一个养殖场传至另一个养殖场.排出体外后,高度致病性病毒可在环境中存活很长时间,尤其是环境温度较低时.严格的卫生措施可为养殖场提供一定程度的保护.
如不立即采取措施控制流行,并进行严密监视,流行可以持续数年.例如,1992年发生在墨西哥的禽流感病毒H5N2流行,开始致病性较低,以后致病性逐渐增强,直至1995年才被控制.
一种不断变异的病毒:二种后果
所有甲型流感病毒(包括经常导致季节性人流感流行的病毒),都通过遗传获得易变性,适应性强能逃避宿主防御系统的攻击.流感病毒对复制过程中出现的错误缺乏校正和修复机制.由于这些未被纠正的错误,在人和动物体内复制过程中,病毒的遗传组成不断发生改变.于是原来的病毒被新的抗原变种所取代.甲型流感病毒抗原组成的这种长期但通常小的改变,被称为抗原性漂移.
由于流感病毒的抗原经常改变,所以需不断监视全球的流感形势,每年调整流感疫苗的组成.从1947年成立开始,这二项活动一直是WHO全球流感项目的主要工作.
流感病毒影响公共卫生的另一个特点是:甲型流感病毒(包括感染不同物种的亚型)可以交换或再搭配遗传物质,并进行融合.这一过程称为抗原性变异,从而产生与原来病毒不同的新亚型.由于人群对新亚型无免疫力,现有疫苗也不能提供保护,因此抗原性变异曾导致多次严重大流行.新亚型需从人流感病毒获得基因后才能产生抗原性变异,因此在相当长时间内新亚型容易在人群间传播.
人和家禽及猪接触生活可促进抗原性变异的发生.因为猪对禽和哺乳类动物的病毒(包括人株)都易感,所以猪可起\'混合器\'的作用,使人病毒和禽流感的遗传物质混合在一起,导致新亚型的出现.但最近发现存在另一种可能的机制:在禽类间传播的15种禽流感病毒亚型中,人至少可充当其中某些亚型的\'混合器\'.
人感染禽流感病毒的时间表
除禽和猪外,禽流感病毒通常不感染其他物种.1997年香港第一次发现发生在人的禽流感病毒感染,H5N1株导致18例严重呼吸系统疾病,死亡6例.当时香港正发生家禽禽流感流行,病原也是H5N1.
图示为1997年香港发生禽流感病毒H5N1株感染的情况.推测一种非致病性禽流感病毒H5N1株通过粪便污染的水传播,从迁栖的候鸟传播给鸭.这种病毒再传播给鸡并在香港的家禽市场上出现.当在不同物种间传播病毒对鸡产生强致病性通过市场的鸡偶然传播给人.尽管禽流感病毒H5N1株对人和鸡有强致病性但对鸭和鹅没有致病性.
深入研究证明,与感染家禽密切接触是导致人感染的原因.少数医务人员亦感染了禽流感病毒,但病情不严重.
在3天内宰杀了香港所有家禽(估计约有150万只),减少了直接传染人的机会,并有可能防止大流行的发生.这是第一次对卫生官员的警告,因为它证明禽流感病毒可直接传染给人,并产生病死率很高的严重疾病.2003年2月香港又发生一次H5N1禽流感流行,到中国南方旅行后,一个家庭内出现2例病人,1例死亡.
最近二次禽流感流行,病毒亦传给了人,2003年2月荷兰发生禽流感病毒H7N7流行,出现轻症病人83例,1名兽医死亡.禽流感病毒H9N2感染香港患儿3例,病情均不严重(1999年2例,2003年12月1例).禽流感病毒H9N2对禽类的致病力并不强.
2004年1月越南北方从严重呼道感染病人分离出禽流感病毒H5N1株.
为什么禽流感病毒H5N1特别令人担心
在15种禽流感病毒亚型中,禽流感病毒H5N1特别令人担心.因为H5N1可迅速发生突变,有从感染其他动物的病毒获得基因的倾向.实验室研究证明,该病毒分离株致病性强,可使人患严重疾病.存活的感染禽类至少排病毒(通过口和粪便)10天,这有利于疾病的传播(在禽类销售市场或通过迁栖禽类).
2003年12月韩国出现高度致病性禽流感病毒H5N1流行,现在一些亚洲国家也出现禽流感病毒H5N1流行,因此倍受公共卫生官员关注.1977年证明H5N1变种可直接感染人,2004年1月越南也出现直接感染人的情况.感染在禽类传播增加直接感染人的机会.如果感染病人不断增多,人(如果同时感染人和禽流感病毒株)起\'混合器\'作用的可能性亦会增加,从而导致容易在人之间传播的,有足够人基因的新亚型的出现,这标志流感大流行的开始.
能否阻止流感大流行的发生
根据历史资料,平均每个世纪发生流感大流行3～4次,它发生在出现新病毒亚型时.但何时发生流感病毒大流行不能预测.1918-1919年发生的流感大流行估计全世界约死亡4000万～5000万人.以后在1957-1958年和1967-1968年又发生二次流感大流行.
专家一致认为另一次流感大流行是不可避免的,可能即将来临.
大多数专家还同意,1997年香港迅速宰杀全部家禽,有可能避免一次流感大流行的发生.
一些措施可以减少可能由高度致病性H5N1造成的禽流感大流行引起的全球公共卫生危险.首先是阻止禽流感在家禽中的进一步传播,这可减少人接触H5N1的机会.有可能接触感染家禽者应接种疫苗.接种能有效控制目前正在传播的人流感病毒株疫苗,可减少人流感病毒株和禽流感病毒株混合感染的可能性,从而减少发生基因交换的危险.宰杀家禽者必须采取保护措施预防感染,如穿隔离衣和服用抗病毒药等.
出现禽流感病人后,需及时了解人及动物流感感染严重程度的信息和正在传播的流感病毒的信息,以评估其对公共卫生造成的危险,指导预防措施的有效进行.仔细研究每例病人是必不可少的.虽然WHO及其全球流感网络和其他国际机构可协助进行这些工作,但成功地遏制公共卫生危险还取决于流行国家的流行病学和实验室的能力,并有足够数量的监视机构在起作用.
虽然所有这些活动可以减少大流行株出现的可能性,但不能保证另一次流感大流行确实能被阻止.
禽流感病毒H5N1感染人的临床过程和治疗
关于H5N1禽流感病人的临床经过,发表的只有1997年香港暴发流行的资料.在该次流行过程中,病人出现发热,咽喉炎,咳嗽等症状,死亡病例有肺炎,并出现严重呼吸困难.以往健康的成人及儿童和一些慢性病患者曾受感染.
所有人及动物流感病毒株的诊断试验既快速又可靠.WHO全球流感网络的很多实验室都有丰富的检测经验并配备有高度安全的检测设备和试剂.现在亦可在病人床边进行快速检测诊断流感,但精确性还不够高.
抗病毒药(有些可用于治疗和预防)治疗甲型流感病毒感染有效,但有一些局限性.有些药价格较贵,供应量亦不够充足.
制备流感疫苗已有丰富的经验,这是因为每年需改变疫苗的成分,以适应由于抗原性漂移造成的传播病毒的改变.但制备数量充足,能保护人群不被新病毒亚型感染的新疫苗至少需4个月.
(摘至《中国医学论坛报》)
可考虑用于禽流感防治的药物
从理论上说,过去用于人类流感病毒特别是甲型流感病毒 感染的预防和治疗有效的措施,对于禽流感病毒感染的预防和治疗也有一定效果.因为到目前为止,传播给人类的禽流感病毒,包括H5N1,H7N7,H9N2,都属于甲型流感病毒.同时,有些药物或防治措施也已经在实践中或实验研究中得到证实是有效的.
可用于预防和治疗流感的抗病毒药主要有以下两类:第一类是抗流感病毒吸附剂,包括金刚烷胺和金刚乙胺.这一类药物主要通过干扰流感病毒的M2蛋白功能而防止向其宿主细胞内释放有感染性的核酸.该药可用于短期预防用于治疗时一定要在病程早期开始使用.
另一类药是神经氨酸酶抑制剂,即奥司他韦(达菲)和扎那米韦.这些药物选择性地抑制流感病毒的神经氨酸酶,因而具有强的抗流感病毒活性.上述几种禽流感毒株都有神经氨酸酶.已有研究显示扎那米韦既能抑制人类流感病毒,也能抑制禽流感病毒的神经氨酸酶(Avian Dis 2003 47 3 Suppl 1141).另外荷兰已有人将奥司他韦用于预防和治疗人的禽流感病毒感染(Ned Tijdschr Geneeskd 2003 147 1100).因此这些药物都可考虑用于预防和治疗人类禽流感病毒感染.
对于以上药物的剂量,疗程,用法及注意事项等,都必须参考有关资料,严格掌握适应证,注意不良反应.
生物学家就人类如何避免感染禽流感提出4点建议
亚洲的一些国家和地区现已发生了人类因感染禽流感死亡的病例,生物学家就如何避免感染禽流感提出了几点建议.
建议一:别去疫区旅游
旅游者应当避免去暴发禽流感的地区.因为目前仍未找到禽流感的病毒源,也不知病毒的真正传播途径以及会否由禽畜传给人类,或者再由人传人.
建议二:别与活禽接触
如果必须要到禽流感流行的地区,那么必须牢记:禽畜粪便很可能是禽流感传播的途径之一,接触禽畜后切记要用洗手液及清水彻底洗净双手;人们特别是儿童,应避免与活禽接触.
建议三:重视疾病预防
由于目前还没有有效疫苗,而冬春季节又是呼吸道疾病高发期,专家提醒市民,健康的生活方式对预防疾病非常重要.
建议四:重视高温杀毒
此外,禽流感病毒对乙醚,氯仿,丙酮等有机溶剂,高温及紫外线均很敏感.在56℃ 时加热30分钟,60℃ 时加热10分钟,70℃ 时加热数分钟,阳光直射40到48小时以及使用常用消毒药均可杀死禽流感病毒.
学习园地
抗感染药物知识问答
抗感染药物的含义是什么
抗感染药物指治疗各种病原体(细菌,病毒,立克次体,支原体,衣原体,螺旋体,真菌,原虫及蠕虫等)所致感染的各种药物.
抗微生物药物的含义是什么
抗微生物药物比抗感染药物的含义略窄,抗蠕虫药物一般不包括在内.
何谓抗生素
抗生素原指\"在高稀释度下对一些特异微生物有杀灭或抑制作用的微生物产物\".以后又出现化学合成的仿制品及半合成的抗生素衍生物均统称为抗生素.
抗菌药物的含义是什么
抗菌药物指具杀菌或抑菌活性,主要供静滴,口服及肌注等的各种抗生素,氟喹诺酮类,磺胺药,咪唑类等化学药物.
MIC90(MIC50)是指什么
MIC(minimal inhibitory concentration)即最低抑菌浓度.MIC90(MIC50)是指在一批实验中能抑制90%(或50%)受试菌所需MIC,称MIC90(或MIC50).
药物敏感试验(药敏试验)MIC如何分法
药敏试验MIC可分为:高敏(MIC904～32mg/L);耐药(MIC90~32mg/L).一般情况下组织浓度仅为血浓度的1/2～1/10,因此抗菌药物的血峰浓度应达MIC的4—8倍,严重感染时以大于8倍为妥.
MBC又是指什么
MBC(minimal bactericidal concentration)即最低杀菌浓度,在试验中杀灭活菌总数减少99%或99.9%以上称为MBC.
什么是细菌的耐药性
染色体介导或DNA突变.
质粒介导:①转化,耐药DNA进入敏感菌;②转导,耐药菌通过噬菌体将耐药基因转移给敏感菌;③结合,雄菌菌丝(鞭毛)与雌菌交配,为G-菌耐药转移方式;④转座,耐药基因直接插入敏感菌.
什么是细菌的耐药机制
目前认为细菌耐药机制主要是以下三种:①细菌产生β内酰胺酶,灭活β内酰胺类抗生素;②改变细菌细胞外膜的通透性,使抗生素无法进入菌体;③改变细菌的PBP(青霉素结合蛋白),使抗生素无法与之结合发挥作用.其中β内酰胺酶是主要耐药机制.
β内酰胺酶如何分类
按照1995年在美国华盛顿第95届微生物学会年会上Bush—Jacoby—Me—deiros三人提出β内酰胺酶最新分类法:第一组为不被克拉维酸(棒酸)抑制的头孢菌素酶;第二组包括青霉素酶,头孢菌素酶及广谱β内酰胺酶,它们均被β内酰胺酶抑制剂所抑制;第三组为金属酶,它能水解青霉素类,头孢菌素类,卡巴配能类等抗生素,该酶不被任何抑制剂所抑制,但可被EDTA(乙二胺四乙酸或依他酸)抑制;第四组有无分子学分群则尚未确定,可能属于一种青霉素酶,也不被克拉维酸所抑制.由质粒介导的β内酰胺酶根据1979年报道可分为三类共11种:①广谱青霉素酶,可水解青霉素,头孢噻啶等:如TEM—1,TEM—2,SHV—1,HMS-1②苯唑西林酶能水解苯唑西林,如OXA-l,OXA—2,OXA—3;③羧苄西林酶水解羧苄西林,如PSE—l,PSE—2,PSE—3,PSE—4.
什么是氨基糖苷钝化酶
多由质粒控制,可分为磷酸转移酶(APH),乙酰转移酶(AAC)及核苷转移酶(ADD),细菌产生该类酶后作用于氨基糖苷类,使其分子结构发生改变,因而使该类药不易进入菌体内,也不易与细菌体内靶位点(核糖体30S亚基)结合.丁胺卡那对多数氨基糖苷类钝化酶稳定,奈替米星对部分氨基糖苷类钝化酶也稳定.
什么是MRSA(耐甲氧西林金葡菌)的耐药机制
MRSA的耐药机制是该细菌产生一种青霉素结合蛋白PBP2a(或PBP2\'),与p内酰胺类抗生素亲和力减低,因而产生耐药性.该PBP2a由mecA基因编码,每一种MRSA菌株
都有mec A基因,而敏感株则没有,mecRl及mec I是控制基因,可通过抑制mecA基因的转录,决定PBP2a的合成水平而控制细菌的耐药程度,在细菌基因组中还存在着辅助基因femA,femB,femC及femD,与甲氧西林耐药性表达有关,这些辅助基因于mecA起协调作用,产生对β内酰胺类的高度耐药性.
消息·其他
信息·其他
病房药房现有注射用抗菌药物汇总表
化 学 名
商 品 名
规 格
价钱(元)
青霉素类
青霉素G钠
青霉素G钠
160万单位
1.00
氨苄西林钠
氨苄西林钠
0.5克
1.10
哌拉西林钠(氧哌嗪青霉素)
哌拉西林钠
2克
7.40
替卡西林钠/克拉维酸钾
特美汀
3.2克
88.60
美洛西林钠
力扬
1克
25.30
阿莫西林钠/克拉维酸钾
安灭菌
1.2克
45.50
元欣
0.6克
20.30
哌拉西林钠/他唑巴坦钠
特治星
4.5克
197.00
邦达
1.125克
38.70
氨苄西林钠/舒巴坦钠
优立新
0.75克
38.80
青坦威
3克
49.60
凯兰欣
1.5克
35.50
头孢菌素类
头孢拉定
泛捷复
1克
20.80
头孢呋辛钠
西力欣
0.75克
51.30
丽扶欣
1.5克
76.20
新福欣
0.5克
28.00
达力新
1克
46.70
伏乐新
0.75克
27.20
头孢噻肟钠
头孢噻肟钠
2克
24.70
凯福隆
1克
69.90
头孢曲松钠(头孢三嗪)
罗氏芬
1克
134.00
头孢曲松钠
2克
43.80
泛生舒复
1克
71.70
头孢他啶
复达欣
1克
110.00
凯复定
1克
110.00
头孢他啶
1克
60.60
头孢米诺钠
美士灵
1克
151.00
头孢美唑钠
先锋美他醇
1克
70.30
拉氧头孢钠
噻吗灵
0.5克
84.70
头孢匹胺钠
泰吡信
1克
134.00
头孢哌酮钠/舒巴坦钠
舒普深
1克
115.00
铃兰欣
0.5克
31.50
优普同
4克
206.00
新瑞普新
1.5克
92.50
头孢唑肟钠
法洛西
1克
99.40
β内酰胺酶抑制剂
舒巴坦钠
苏泰
0.25克
38.60
其他β内酰胺类
氨曲南
菌刻单
0.5克
83.30
盐酸头孢吡肟
马斯平
1克
150.00
亚胺培南-西司他丁钠
泰能
0.5克
214.00
美罗培南
美平
0.5克
229.00
大环内酯 类
乳糖酸红霉素
乳糖酸红霉素
30万单位
1.40
阿奇霉素
派奇
0.5克
94.30
氨基糖甙类
硫酸庆大霉素
硫酸庆大霉素
8万单位
0.38
硫酸阿米卡星(丁胺卡那霉素)
硫酸阿米卡星
0.2克
1.00
硫酸链霉素
硫酸链霉素
100万单位
1.00
硫酸奈替米星
力确兴
10万单位
73.70
奈康
10万单位
29.10
硫酸依替米星
爱大
10万单位
喹诺酮类
乳酸左氧氟沙星
来立信
0.1/100ml
28.90
甲磺酸左氧氟沙星
利复星
0.2/100ml
51.50
盐酸左氧氟沙星
左克
0.1/2ml
23.80
左氧氟沙星
可乐必妥
0.3/100ml
118.00
盐酸左氧氟沙星氯化钠
清康
0.1/100ml
28.90
海力健
0.3/200ml
72.30
优普罗康
0.3/100ml
66.80
沙严隆
0.2/100ml
51.50
乳酸环丙沙星
悉复欢
0.4/200ml
60.50
环丙沙星
西普乐
0.2/100ml
89.10
甲磺酸培氟沙星葡萄糖
甲培新
0.2/100ml
32.90
加替沙星氯化钠
加替沙星氯化钠
0.1/100ml
58.00
其他类
盐酸去甲万古霉素
万迅
0.4克
76.10
盐酸万古霉素
方刻林
0.5克
125.00
稳可信
0.5克
171.00
替考拉宁
他格适
200毫克
375.00
盐酸林可霉素
特拉欣
0.6克
11.70
盐酸克林霉素
盐酸克林霉素
0.15克
12.70
克林霉素磷酸酯
福德
0.6克
59.10
傲地
0.6克
58.90
特丽仙
0.6克
62.70
磷霉素钠
复美欣
4克
26.30
抗感染中 药
大蒜素
大蒜素
60毫克
78.00
抗真菌
两性霉素B
两性霉素B
25毫克
54.80
脂质体两性霉素B
安浮特克
50毫克
1051.00
氟康唑
氟康唑
0.2/100ml
71.30
大扶康
0.2/100ml
453.00
硝咪
唑类
奥硝唑氯化钠
圣诺安
0.5/100ml
63.60
甲硝唑磷酸二钠
佳尔纳
0.915g
16.00
替硝唑
捷洛林
100ml
19.00
(病房药房刘凤琴,王洋供稿)
药剂科2003年发表论文汇总表
科室:药剂科 论文总数:34篇
编号
姓名
论文题目
期刊名称,卷,期,页
03-01
刘凤琴
别嘌醇致急性肝损害
药物不良反应杂志2003,5:(5)335-336
03-02
刘 蕾
液相色谱/质谱联用测定国产辛伐他汀胶囊人体相对生物利用度
中国临床药理学杂志2003,19(1):39-41
03-03
刘 蕾
HPLC测定健康人体内头孢泊肟含量及其药动学
中国药学杂志 2003,38(2):123-126
03-04
刘 蕾
液质联用测定人血浆中氯雷他定的浓度及人体药动学研究
药物分析杂志2003,23(5):325-327
03-05
李可欣
头孢泊肟酯干混悬剂人体生物等效性研究
中华临床医药杂志2003,4(16):3-5
03-06
李可欣
洛索洛芬钠片剂的人体相对生物利用度研究
中国新药杂志 2003,12(6):464-466
03-07
史爱欣
加替沙星血药浓度HPLC测定方法研究
药物分析杂志2003,23(5):125-127
03-08
史爱欣
国产洛索洛芬钠片剂的人体相对生物利用度研究
中国临床药理学杂志2003,19(1):34-37
03-09
史爱欣
国产加替沙星胶囊剂人体药动学及生物等效性研究
中国药学杂志 2003,38(6):452-455
03-10
封宇飞
新一代三唑类抗真菌药物伏立康唑
中国新药杂志 2003,12(6):27-29
03-11
封宇飞
毛细管区带电泳法测定阿托伐他汀钙片的含量及降解产物
中国药学杂志 2003,38(6):456-458
03-12
封宇飞
新一代血管紧张素受体阻断剂奥美沙坦酯
中国新药杂志 2003,12(6):520-523
03-13
封宇飞
毛细管区带电泳法测定酒石酸唑吡坦片的含量及降解产物
中国医院药学杂志 2003,23(2):75-77
03-14
封宇飞
特异性环氧酶-2抑制剂-帕瑞昔布
中国临床药理学杂志2003,19(3):207-230
03-15
封宇飞
新型非典型抗精神病药齐拉西酮
中国新药杂志2003,12(10):817-819
03-16
胡欣
甲磺酸帕珠沙星右旋异构体拆分方法研究
中华临床医学 2003,4(3):17-19
03-17
闫小燕
反相高效液相色谱法测定注射用哌拉西林钠/舒巴坦钠的含量
中国医院药学杂志 2003,23(1):33-35
03-18
闫小燕
聚乙二醇3350/4000治疗成人慢性便秘的临床应用
中华临床医学 2003,4(1):87-89
03-19
姜文清
胶束电动毛细管色谱法测定含β-内酰胺酶抑制剂的青霉素类药物
中国医院药学杂志 2003,23(4):199-200
03-20
姜文清
伊曲康唑的临床应用及不良反应
中国药房 2003,14(11):682-684
03-21
何笑容
那格列奈片的溶出度考察
中国医院药学杂志 2003,23(2):82-84
03-22
刘治军
二丙乙烯苷对脑缺血虱啮齿动物脑NMDA受体及细胞内钙离子的影响
中国药理学通报 2003,19(10):1112-1115
03-23
刘治军
二丙乙烯苷对脑缺血小鼠脑组织含水量及自由基代谢的影响
中国康复理论与实践 2003,9(11):641-642
03-24
杨莉萍
胶束电动毛细管色谱法分离测定卫非宁片中的异烟肼和利福平
中国新药杂志 2003,12(10):845-846
03-25
谭玲
万古霉素合理用药分析
中国新药杂志 2003,12(12):1043-1045
03-26
谭玲
万古霉素在肾功能不全病人的不合理应用分析
中国药房 2003,14(12):741-742
03-27
韩莹
喜普妙
中国新药杂志 2002,11(12):970-972
03-28
吕俊玲
美爱克
中国新药杂志 2003,12(3):221-222
03-29
纪立伟
促智药奥拉西坦研究进展
中国药物与临床 2003,3(4):354-356
03-30
刘治军
胸腺肽研究进展及临床应用
首都医药 2003,10(10):40-42
03-31
刘治军
糖尿病的临床药物治疗进展
中国医院用药评价与分析 2003,3(4):247-249
03-32
杨莉萍
白细胞介素12的免疫调节作用及其临床应用
中国新药杂志 2003,12(12):1005-1009
03-33
谭玲
艾他培南的药理和临床研究
中国新药杂志2003,12(1):24-26
03-34
谭玲
紫杉醇单药及联合化疗的不良反应分析
首都医药2003,10(4):32-33
第五届全国抗菌药物临床药理学术会议
由中国药理学会临床药理学专业委员会,北京大学临床药理研究所共同 主办的\'第五届全国抗菌药物临床药理学术会议\"(5thNational Conference OfClinical Pharmacology OnAntimicrobialAgents,5THNCCPAA),拟于 2004年10月20-23在著名山水城市重庆召开.届时将有国内,外相关专业 的临床医技人员,药师及来自全国抗菌素生产厂家的代表参会.
围绕本次会议主题和目的,会议征文包括如下内容
1 细菌耐药性监测与耐药机制研究;
2 耐药菌感染与新出现感染性疾病研究;
3 抗耐药菌抗生素的研究与开发;
4 院内感染控制与抗生素应用
5 社区感染抗生素治疗与细菌耐药
6 抗菌药物临床研究及合理使用
7 抗菌药物的药效学,药代动力学,生物等效性研究;
8 感染性疾病与抗感染治疗策略
9 新型抗菌药物的研究与评价;
10 抗生素上市后研究;
11 特殊人群抗生素应用研究;
12 抗真菌,寄生虫,病毒药物研究与应用;
13 抗生素不良反应与临床毒理学研究进展;
14 有关抗生素与感染性疾病研究的其它内容.
北京市海淀区学院路38号北京大学临床药理研究所办公室
联系人:齐慧敏(主任)收
邮政编码:100083 电话:010-82802543 传真:010-62072817 手机:13601055683
E-mail:buicp@mail.bjmu.edu.cn
全国医院药物临床安全性学术会议通知
药物性损害已对人类健康构成威胁,成为一全球性的问题,引起人们的广泛关注.为减少或避免药物性损害的发生,提高临床安全用药水平,发展以\"患者安全\"(patient safety)为中心的医疗模式,兹定于2004年5月下旬在北京召开\"全国医院药物临床安全性学术会议\".会议拟邀请知名专家教授作专题报告,并进行学术交流和研讨.会议由中华医院管理学会药物安全信息专业学组和《药物不良反应杂志》编辑部共同召开.现将征文事宜通知如下:
征文内容:
1 临床药物不良反应病例报道
2 临床药物不良反应信息的收集与分析
3 药物滥用与合理用药
4 药物中毒与临床救治
5 中药针剂的临床安全性
6 药物引致肝肾及其它重要器官系统的严重损害
7 药源性疾病的诊断,治疗及预防
8 用药失误(medication errors)与预防
9 上市药品安全性调研与评价
10 医源性损害与患者安全
征文要求:
1 来稿应未在公开发行期刊上发表过,并附作者单位介绍信;
2 综述文章不超过5000字,研究论文不超过3000字,并附400字摘要
3 来稿用稿纸书写或打印(附软盘),或发电子邮件.
来稿截止日期:2004年3月31日.
投稿地址:北京市地坛公园13号,中华医院管理学会药物安全信息专业学组 王金荣,耿蕊收,请在信封右下角注明\"会议征文\"字样.来稿一律不退,请自留底稿.
其它事宜
1 会议具体日期和地点另行通知;
2 联系人:王金荣,耿蕊. 电话; (O1O)64266618,(010)64211031-2360;传真: (010)64289612; E-mail:cadrj@sina.com
《医院药学通讯》投稿须知
《医院药学通讯》由卫生部北京医院药剂科主办.为季刊,小16开本.以药学服务,提高合理用药水平和医疗质量为宗旨,侧重实用.具学术性,科技性,情报性和普及性.栏目有研究论文(包括新药研究,临床药理学研究,药物含量测定,血药浓度监测),综述,药物与临床,临床药学(包括合理用药,药学监护,不合理用药的典型病例分析,药物的不良反应及相互作用,药品应用的评价与分析,药品经济学等),药事管理,医院制剂,中药园地,药品介绍,信息动态(转载其他杂志有关咨讯,会议信息等),学习园地(专业基础知识学习)及药学论坛等.本刊以我院广大医药工作者及其他医院同仁为主要读者对象.热忱欢迎广大医药工作者,读者阅读和惠稿.
投稿要求
1 来稿应具科学性,逻辑性,论点鲜明,层次清楚,数据可靠,文字精练通顺,书写工整.全文(包括摘要,参考文献,表和图的篇幅)一般不超过5 000字,简讯等不超过1 000字.
2 来稿须一份文稿(包括图,表和摘要)及一张word电子版,二者缺一不可.
文稿请用A4纸打印,限用国务院1986年10月15日在\"简化字总表\"中公布的简化字,切勿自造异字.标点符号占1格,并注意大小写与上下角.
编辑部对来稿有删改权.
文稿的撰写要求
1 文题要简单确切的反映文章内容,题名中尽量不用外文和缩略语,用粗体3号字书写.
2 作者姓名如果是2个字,中间需空出一个字的空格.英文用汉语拼音,姓和名的第1个字母大写,双名,复姓连写.
3 论著,综述,临床,研究性文稿要有中英文摘要,格式需按\"目的:.....方法:....结果:….结论:....\"的方式书写),约200字左右,英文摘要≤250个实词.新药须附化学名.文章至少列出3个关键词.
4 正文应尽量减少层次,层次与序号写法如下:
×××××(居中,加粗,小四号字)
1 ××××(顶头,加粗,正文另起行)
1.1 ××××× (加粗) ×××………..
1.1.1 ××××× (加粗) ×××
各级标题序号后空1格接写内容,标题末不加标点符号.
计量单位和单位符号
参阅1991年中华医学会编辑出版部出版的《法定计量单位在医学上的应用》和1989年科技文献出版社出版的《医学法定计量单位换算辞典》.物质的量及血液学检查一律以升(L)为分母.单位符号应写在全部数值之后,并与数值间空出1/4个字的空隙.
代号与缩写
静脉注射iv,肌内注射im,腹腔注射ip,皮下注射sc,口服po,灌胃ig每日1次qd,每晚1次qn,每4小时1次q4h,每日2次bid,每日3次tid,每日4次qid,滴每分gtt.min-1一秒1s,五分钟5 min,六小时6 h,四天4d,第四天d4,米m,毫米mm,平方米m2,平方厘米cm2,公斤kg,克g,毫克mg,微克μg,纳克ng,升L,毫升mL,千卡kcal,白细胞WBC,红细胞RBC,血小板Plt,血小板计数BPC,血红蛋白Hb,尿素氮BUN,肌酐Cr,总胆红素IBI,总蛋白TP,白蛋白AL,球蛋白G,总胆固醇Tch,三酰甘油TG,尿蛋白UTP,尿糖US,国际单位IU,样本数n,均数χ,标准差s(不是SD),概率P,相关系数r.
7 凡是可以使用阿拉伯数字的地方,均应使用阿拉伯数字.如年代,年,月,日和时刻.②计量,计数和具有统计意义的数字.③序数词和编号中的数字.以下必须用汉字数字:①固定词语中作语素的数字,如二元一次方程,三叉神经.②相邻2个数字并列连用表示概数时,如五六十岁,三十六七摄氏度.
8 文稿中表,图和照片力求精简,设计正确,合理,易懂.表式为三线表;上下行数字对齐;表注依次用a,b,c.尺寸宽17 cm,高10cm左右.
参考文献
限作者亲自阅读过的近期文献,按正文中首次出现的次序编号,在其右上角用方括号注明.参考文献不得出错,作者须亲自核对原文作者,题目,刊名,年,卷,期,页数.参考文献作者只列3人,后加等(中文),他(日文),et al(西文).中外作者均姓在前,名在后;作者名缩写,不加缩写点.姓与名间空1格.
西文期刊名缩写按照Journals lndexed in lndex Medicusl990和《世界医学药学及化学期刊名称缩写手册》}.
参考文献4个字居中,加方括弧.所列文献顶格写,序号加方括弧,不加黑点及其它标点符号.
正确的著录格式如下:
[期刊] 作者.文题.刊名,年,卷(期):起页-止页.
[书籍和专著]作者.文题.见:(英文用In:).书名.卷(册)次.版次.出版地:出版社,年.起页—止页
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综 述
药物与临床
合理用药
医院制剂
药事管理
论 坛
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国产头孢克肟胶囊的人体药代动力学及其生物利用度研究
封宇飞,殷琦,高康,史爱欣,李可欣,孙春华
(卫生部北京医院临床药理基地,北京 100730)
[摘要] 目的: 评价头国产孢克肟胶囊剂和参比胶囊在人体内是否生物等效.方法: 采用高效液相色谱法测定18名健康受试者单剂量口服头孢克肟被试或参比胶囊200mg在血浆中的浓度.结果: 国产头孢克肟胶囊剂和参比制剂的AUC0-36均值分别为(15.918±5.591)和(15.873±4.887) mg·h·L-1, 实测Cmax均值分别为(2.331±0.781)和(2.276±0.704)mg·L-1, 实测Tmax均值分别为(4.500±0.618)和(4.278±0.752)h, 国产头孢克肟胶囊的相对生物利用度为(103.5±33.6)%. 结论: 经统计学分析,国产头孢克肟胶囊和参比制剂具有生物等效性.
[关键词]: 头孢克肟胶囊;高效液相色谱法;药动学;生物等效性
Studies on the pharmacokinetics and bioequivalence of cefixime capsules in healthy volunteers
FENG Yu-fei, YIN Qi, GAO Kang,SHI Ai-xin, LI Ke-xin, SUN Chun-hua
(Clinical Pharmacology Base of Beijing Hospital, Beijing 100730)
[ABSTRACT] OBJECTIVE:To observe the bioavailability of domestic cefixime capsules and imported capsules. METHOD: A single oral dose of 400mg domestic capsules or imported tablets were given to 18 healthy volunteers in a randomized crossover study. The concentrations of gatifloxacin were determined by HPLC methods. RESULTS:The main pharmacokinetics of the two products were as follow: AUC0-36 were (15.918±5.591)and (15.873±4.887)mg·h·L-1 , Cmax were (2.331±0.781) and (2.276±0.704)mg·L-1, Tmax were (4.500±0.618)h and (4.278±0.752)h respectively. The relative bioavailability of domestic capsules to imported tablets was (103.5±33.6)%. CONCLUSION:There were no significant difference between the parameters of the two preparations(P>0.05).The results demonstrated that the two preparations were bioequivalent.
[KEYWORDS] Cefixime capsules; HPLC; pharmacokinetics; bioequivalence
头孢克肟(Cefixime)是第三代口服头孢菌素,具有抗菌谱广,高效,体内分布广,组织穿透性好,对β-内酰胺酶稳定等优点,本品对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有较广泛的抗菌作用,特别是对革兰阳性菌中的链球菌属,肺炎球菌,革兰阴性菌中的淋球菌,大肠杆菌,沙雷菌属,克雷伯菌属,变形杆菌属,流感杆菌等较其它口服头孢类有较强的抗菌能力,其作用机制主要是阻止细菌细胞壁的合成,作用方式为杀菌.头孢克肟急性毒性低,不良反应发生率低[1].通过查阅国内外的文献[2-6],本试验采用离子对高效液相色谱法通过测定头孢克肟,来评价被试和参比头孢克肟胶囊的药动学及人体生物等效性,为临床合理用药提供依据.
材料与仪器
1 仪器
HP-1100高效液相色谱系统,G1314A紫外检测器,G1313A自动进样器,G1316A柱温箱,HP-1100液相工作站.雅培公司提供的高速离心机.3P97生物等效性计算程序,中国药理学会数学专业委员会编制.
2 药品及试剂
被试制剂: 国产头孢克肟胶囊,由北京怡丰康泰医药生物技术开发有限公司和海南利健医药有限公司研制提供.100mg/粒(以头孢克肟计),批号:20010113,含量96.8%.
参比制剂: 头孢克肟胶囊,由广州白云山制药总厂提供,100mg/粒(以头孢克肟计),批号:0111011 1,含量99.16%.
头孢克肟对照品:由湖南天人制药有限公司提供,含量991.3μg·mg-1,批号XIMP 1050/2001.
试剂:乙腈,甲醇为色谱纯,三乙胺,磷酸,磷酸氢二钾和十六烷基溴化铵(HDTA)均为分析纯,水为重蒸馏水.
方法与结果
1 受试者及给药方法
18名受试者均为男性,年龄(21.9±1.84)岁,身高(171.6±0.05)cm, 体重(65.1±5.58)kg,体重指数[体重指数=体重/身高(m)2]在18～25之间,受试者试验前进行体格检查,血压,心率,肝肾功能均正常.受试者试验前两周及试验期间未服用过其他任何药物.试验方案经卫生部北京医院伦理委员会批准通过.试验前18人均签署知情同意书.采用随机交叉试验方法进行试验设计,20名受试者按体重指数分层,随机服用被试制剂或参比制剂.服药方法为:禁食12小时后清晨单次口服试验药品,9名口服头孢克肟被试制剂,9名口服参比制剂,剂量均为200mg,用温开水250ml吞服.受试者在服药抽血期间禁烟,酒,服药2小时后自由饮水,服药4h后给予低脂肪饮食.18名受试者在服药一周后自身交叉给药进行试验.试验期间,无论是否有试验药物引起的不良反应,均由监护医生记录并及时处理.
2 标准储备液的配制
精密称取头孢克肟对照品适量,置50ml量瓶中,用流动相溶解并定容成400mg·L-1, 精密量取10ml,置100ml量瓶中,用流动相稀释定容至40 mg·L-1标准贮备液备用.
3 血样测定
3.1 血样采集与预处理 血样自给药后1.0,1.5,2.0,3.0,4.0,5.0,6.0,7.0,8.0,9.0,10.0,12.0h,取前臂静脉血2ml,将血标本置于肝素化试管中,离心(3000r·min-1,10min), 分离出血浆.精密取血样100μl置1.5ml具塞离心管中, 精密乙腈300μl,涡旋振荡1min, 离心(10000 r·min-1,5min),取上清液进样40μl.
3.2 色谱条件 phenomenex 公司C18柱,5μm粒径,150mm×4.6mm;预柱:Easy Guasd C18 kit(迪马公司-色谱配件专家);流动相:磷酸盐缓冲液(0.02mol·L-1磷酸氢二钠溶液,用磷酸溶液调pH值为7.0)—乙腈(1:1,v:v),加HDTA至5.5mol·L-1,流速1.0ml·min-1,紫外检测波长λ= 288nm ,柱温25℃,在上述条件下进样40μl.色谱图见图1,由图1可见头孢克肟能与血中杂质分离完全,无杂质峰干扰.
1-A
1-B
1-C
图1 高效液相色谱图
1-A 空白血浆图 1-B 空白血浆加入对照品图 1-C 健康受试者血浆图
Fig 1 HPLC chromatogram
1-A chromatogram of blank sample in plasma 2-A chromatogram of blank sample and reference substance in plasma 3-A chromatogram of subject plasma
3.3 标准曲线的制备 精密量取40mg·L-1头孢克肟标准贮备液适量,用空白血浆依次稀释成4.0,2.0,1.0,0.5,0.25,0.125mg·L-1系列浓度,依次精取血浆100μl置1.5ml具塞离心管中,精加乙腈300μl,混匀,沉淀离心,取上清液直接进样40μl,记录色谱图.由标准曲线测定项下测得头孢克肟峰面积As,取5次测定结果的均值作为纵坐标(R),头孢克肟浓度(mg·L-1)为横坐标(C)进行回归,得标准曲线回归方程: R=0.66874+23.5215C, r=0.9999(n=5),线性范围: 0.125～4.0mg·L-1,最低检测浓度为0.125mg·L-1 (S/N>3).
3.4 回收率及精密度试验 在空白血浆中精密加入头孢克肟标准贮备液适量,使成2.0,1.0,0.25mg·L-1高,中,低三个浓度的样品,按上述2.3.1项下方法处理后进样, 由标准曲线求出各样品的浓度, 将求得的浓度与已知加入浓度相比, 计算样品的方法回收率,并且连续测定5次,结果见表1.
按上述方法,配制2.0,1.0,0.25 mg·L-1高,中,低三个浓度的样品,并处理后进样, 另用流动相配制相应浓度头孢克肟溶液,不经萃取直接进相同量的样,以此为标准,将两组峰面积进行比较计算头孢克肟在血浆中的绝对回收率,结果见表1.
按上述方法,配制2.0,1.0,0.25 mg·L-1高,中,低三个浓度的样品,并处理后进样, 日内各浓度测定5次,并连续测定5天,计算日内日间精密度,结果见表1.
表1 头孢克肟血浆回收率及精密度测定结果 %,n=5, —x(s
浓度
μg·mL-1
相对回收率
%
绝对回收率
%
日内精密度
%
日间精密度
%
2.0
103.07±4.41
80.45±3.90
4.274
5.03
1.0
100.66±4.94
77.54±4.03
4.907
6.77
0.25
109.28±3.41
84.49±3.55
3.121
6.70
3.5 血样测定结果 18名健康受试者单次口服被试及参比头孢克肟200mg后,被试制剂与参比制剂的血浆浓度与时间曲线见图2,由图表可以看出,被试制剂与参比制剂血浆中头孢克肟浓度范围分别为0.127～3.776 mg·L-1和0.137～3.721 mg·L-1,均在本试验的线性范围内.
3.6 药代动力学研究 将18名健康受试者口服被试制剂和参比制剂200mg后头孢克肟血药浓度-时间数据用3P97生物等效性计算程序处理,其主要药代动力学参数分别见表2.其中被试制剂与参比制剂的实测Tmax 分别为: (4.500±0.618)和(4.278±0.752)h,实测Cmax 分别为:( 2.331±0.781)和(2.276±0.704) mg·L-1,用梯形法计算所得的AUC0-t分别为: (15.918±5.591) 和(15.873±4.887 )mg·h·L-1.头孢克肟被试制剂的相对生物利用度为(103.5±33.6)%.
表2 18名受试者口服头孢克肟胶囊药代动力学参数 —x(s
AUC0-t AUC0-∞ Cmax Tmax MRT0-t t1/2ke
mg·h·L-1 mg·h·L-1 mg·L-1 h h h
参比制剂 15.873±4.887 18.330±5.742 2.276±0.704 4.278±0.752 5.751±0.338 3.061±0.406
被试制剂 15.918±5.591 18.433±6.526 2.331±0.781 4.500±0.618 5.760±0.340 3.089±0.499
3.7 生物等效性研究 以参比制剂为参比品, 被试制剂为供试品,第1,2次给药分别为周期1和2, 用3P97程序对实测Tmax和经对数转换后的实测Cmax,AUC0-t进行统计分析.方差分析后进行双单侧检验及90%可信限判断,经对数转换后的AUC0-t,Cmax的90%可信限分别落在87.1%～111.8%和91.1%～112.4%范围内,Tmax经Wilcoxon法非参数检验无显著性差异,由此判断两制剂为生物等效制剂.
讨 论
本试验采用乙腈沉淀法来对血样进行处理,我们曾按照文献报道的固相萃取法对血样进行处理[2],结果由于头孢克肟易溶于水和甲醇,使得头孢克肟的萃取回收率偏低,重现性较差,采用乙腈沉淀法可有效的避免上述缺点.
在试验中,我们采用离子对反相色谱法,由于头孢克肟极性较大,在流动相中加十六烷基三甲基溴化铵(HDTA),它能与头孢克肟结合成弱极性离子对,使主峰保留时间推迟;同时,加入磷酸盐缓冲液,能减少拖尾,改善峰形.在上述条件下,头孢克肟能与血浆中内源性物质分开.
在样品的处理中,我们采用3倍于样品体积的乙腈沉淀蛋白后取上清液直接进样,过程简单快速.我们对乙腈的用量做过对比后发现,采用3倍于样品体积的乙腈既可以沉淀绝大多数的蛋白,又能够保证血浆中头孢克肟的灵敏度.
本试验采用生物等效性计算软件-3P97程序,对头孢克肟酯被试制剂与参比制剂经对数转换后的Cmax,AUC0-t进行了方差分析和双单侧检验,90%可信限的判断, 和对Tmax的Wilcoxon法非参数检验,结果表明北京怡丰康泰医药生物技术开发有限公司和海南利健医药有限公司生产的头孢克肟被试制剂与参比制剂为生物等效制剂.
[ 参考文献 ]
[1] 吴瑞芳. 世伏素胶囊. 中国新药杂志,1993,2(3):30.
[2] 何洁英,黄民,赵香兰.6种头孢克肟制剂的人体药动学特征及比较.中国新药杂志,1996,5(2):89-92.
[3] 刘松青,代青,马文秀等. HPLC测定生物样品中头孢克肟含量.药物分析杂志,1998,13(1):33-36.
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[6] Carsenti-Etesse H, Farinotti R, Durant J,et al. Pharmacokinetic parameters and killing rates in serum of volunteers receiving amoxicillin, cefadroxil or cefixime alone or associated with niflumic acid or paracetamol.Eur J Drug Metab Pharmacokinet,1998,23(3):357-366.
反相高效液相色谱法-二极管阵列检测器分析降糖中药制剂中的西药成分
何笑荣,邹定,吴学军,马捷,孙春华
(卫生部北京医院药剂科,100730)
[摘要] 目的:应用反相高效液相色谱/二极管阵列检测(RP-HPLC-PDAD)技术分析中药降糖制剂中可能存在的西药成分.方法:采用RP-HPLC-PDAD 对降糖中药制剂进行初步分析,用临床常用降糖西药进行筛选.色谱柱:Agilent ZORBAX ODS C18柱(5μm,4.6×250mm, Agilent);流动相:醋酸盐缓冲液(10mol·L-1醋酸胺,20 mol·L-1三乙胺,用醋酸调节pH5.5)与乙腈,梯度洗脱,流速:0.6 mL·min-1,色谱检测波长234nm,格列吡嗪为内标物进行定量分析.结果: 所测定的中药降糖药中含有三种西药组分,分别为格列本脲,苯乙双胍,阿卡波糖,并能在该色谱条件下与中药完全分离,峰保留时间在4～30min,其浓度与峰面积呈良好的线性关系.结论: 本方法可用于中药降糖药中西药成分的分析.
[关键词] 反相高效液相色谱;二极管阵列检测器;格列本脲;苯乙双胍;阿卡波糖;中药制剂
Determination of Western Medicines added in the traditional Chinese medicines by RP-HPLC-PDAD
HE Xiao-rong,ZOU Ding,WU Xue-jun,MA Jie,HU Xin,SUN Chun-hua
( Department of Pharmacy,Beijing Hospital, Ministry of Health ,100730)
[Abstract] Objective: To analyze Western Medicines added presumably in Traditional Chinese Medicines for reducing blood sugar by reversed phase high performance liquid chromatography (RP-HPLC)-Photodiode Array Detector(PDAD). Methods: To analyze the Traditional Chinese Medicines by RP- HPLC –PDAD. Column: Agilent C18; mobile phase 10mol.l-1 monobasic Acetate buffer, 20 mol·L-1triethylamine solution adjusted to pH5.5 with Acetic acid -acetonitrile ,gradient elution, flow rate: 0.6 mL·min-1; Results:The Traditional Chinese Medicines contained Acarbose, Phenformin and Glibenclamide, and can be separated completely. Peaks retention time 4～30min. Between the concentration and the area had a good linearity. Conclusion: This method can be used to analyze Western Medicines added lawlessly inTtraditional Chinese Medicines.
[KEY WORDS] RP-HPLC;PDAD; Acarbose; Phenformin;Glibenclamide; Traditional Chinese Medicines
糖尿病已成为当前世界性卫生问题,我国糖尿病患病率也逐年增加,新增的患者主要为2型糖尿病,口服降糖药在这类患者的治疗中占有重要的地位.近年来,临床常用的降糖药物有磺酰脲类,双胍类和α-葡萄糖苷酶抑制剂等,民间也出现一些中药降糖制剂,其中有些中药制剂擅自添加西药成分,随意夸大疗效,有的病人误认为这些民间中药制剂是纯中药制剂,副作用小,可以大量服用,临床出现服用这些中药降糖药中毒的病人.为此,我们采用反相HPLC,梯度洗脱,PDAD检测器,较好分离降糖中药制剂中的格列本脲,苯乙双胍,阿卡波糖,为临床病人抢救提供依据.
1 仪器与试药
Waters 2695 Separations Module,紫外检测器,2996型二极管阵列检测器,化学工作站(Empower).
格列本脲对照品(中国药品生物制品检定所,10135-0103),阿卡波糖,苯乙双胍及格列吡嗪均由厂家提供.
醋酸胺,醋酸,均为分析纯,三乙胺,乙腈均为色谱纯,纯化水.珍蛤降糖散,民间中药粉,民间中药胶囊.
2 色谱条件
色谱柱:Agilent ZORBAX ODS C18柱(5μm,4.6×250mm, Agilent);流动相:醋酸盐(10mol·L-1醋酸胺,20 mol·L-1三乙胺,用醋酸调节pH5.5)与乙腈梯度洗脱,0～6min: 95%～90%:5%～10%;6～25min:30%:70%;25～30min:10%:90%;30～35min:10%:90%;35～40min:95%:5%;流速:0.6 ml·min-1;检测波长:234nm;理论塔板数大于3000,柱温:30℃;.进样量:10μl,色谱图见表1,2,3,4.
图1 阿卡波糖+苯乙双胍+格列吡嗪+格列本脲色谱图
1.阿卡波糖(4.11min) 2. 苯乙双胍(20.81min)
3. 格列吡嗪(内标)(26.74min) 4. 格列本脲(29.68min)
图2 阿卡波糖+苯乙双胍+格列吡嗪+格列本脲紫外图谱
图3 中药+格列吡嗪色谱图
1.阿卡波糖(4.12min) 2. 苯乙双胍(20.78min)
3. 格列吡嗪(内标)(26.73min) 4. 格列本脲(29.66min)
图4 中药+格列吡嗪紫外图谱
3 试验方法与结果
3.1 线性关系 分别精密称取格列本脲,苯乙双胍,阿卡波糖三种组分对照品和内标溶液适量,于50mL量瓶中,加甲醇溶液15ml,充分振摇使溶解,加水稀释至刻度,摇匀,备用.精密量取上述溶液0.5,1.0,2.0,3.0,3.5,4.0,4.5 ml分别置10 ml量瓶中,加50%甲醇溶液稀释置刻度,摇匀,精取10μl注入液相色谱仪,记录峰面积,分别以格列本脲(Y1),苯乙双胍(Y2),阿卡波糖(Y3)浓度与其峰面积和内标峰面积之比进行线性回归,回归方程依次为:
Y1=0.0192X-0.052 (r=0.9999, n=6),线性范围为2.5～40μg.ml-1;
Y2=0.0031X-0.016 (r=0.9993, n=6),线性范围为25～500μg.ml-1;Y3=0.0004X+0.042 (r=0.9984, n=6),线性范围为50.44～403.52μg.ml-1;
3.2 精密度实验 分别取线性关系项下的格列本脲,苯乙双胍,阿卡波糖对照品和内标溶液重复进样5次,按峰面积计算RSD分别为1.96%,0.23%,1.16%.
3.3 重复性试验 取中药粉末约0.3 g精密称定(相当于1粒胶囊)于25 ml量瓶中,按\"样品测定\"项下方法分别制备5份样品溶液,在该色谱条件下测定峰面积,结果格列本脲,苯乙双胍和阿卡波糖的峰面积RSD分别为1.36%2.24%,2.16%,表明方法的重现性好.
3.4 加样回收率试验 精密称取中药粉末0.6195g(相当于2粒胶囊)于50 ml量瓶中,加甲醇溶液25ml,充分振摇使溶解,加水稀释至刻度,摇匀.过滤,弃取初滤液,分别取续滤液10 ml, 于3个25ml量瓶中, 其中一份加内标溶液用流动相稀释至刻度,摇匀,作为空白对照品溶液,另两份分别按线性方程中浓度范围,依次加入格列本脲,苯乙双胍和阿卡波糖三种组分及内标溶液,加流动相稀释至刻度,摇匀.精取10μl注入液相色谱仪,记录峰面积,分别以格列本脲,苯乙双胍,阿卡波糖浓度与其峰面积和内标峰面积之比代入线性回归方程,计算加样回收率,测得格列本脲,苯乙双胍,阿卡波糖的平均回收率分别为102.1%,98.6%,96.7%,RSD分别为2.0%,1.8%,1.5%(n=3).
4 样品测定 分别称取民间中药粉末,民间胶囊内容物,珍蛤降糖散约0.3g,精密称定,于25 ml量瓶中,加甲醇溶液15ml,充分振摇使溶解,加水稀释至刻度,摇匀.过滤,弃取初滤液,取续滤液10 ml, 于25ml量瓶中,加内标溶液用流动相稀释至刻度,摇匀,过滤,以下操作同\"回收率试验\",结果见表1.
表1中药降糖药中各组分的测定结果(n=3)
格列本脲X±RSD%
苯乙双胍X±RSD%
阿卡波糖X±RSD%
民间中药粉
6.06mg/g±0.8
22.43mg/g±1.2
22.43mg/g±1.2
民间中药胶囊
0.84mg/粒±0.6
27.27mg/粒±1.6
8.01mg/粒±1.8
珍蛤降糖散
2.91mg/粒±0.8
6.32mg/粒±1.3
5 讨论
5.1 目前,文献报道[1]在降糖中药检测出西药成分文献较少,且采用的检测手段是TLC和HPLC.本实验采用HPLC-PDAD分析技术[2]可获得检测样品的紫外-可见三维光谱-色谱图,色谱保留值和吸收光谱信息,从而为鉴定降糖中药制剂中是否含西药成分提供依据.
5.2 本试验考察了流动相中醋酸盐缓冲液不同浓度(2,5,10,20mol·l-1)和 不同的pH值(3.0,4.0,5.0,5.5,6.0)对保留时间的影响, 结果:以流动相中醋酸盐溶液浓度10 mol·l-1,流动相pH为5.5为最佳.
5.3 在同一色谱条件下同时分析阿卡波糖,苯乙双胍,格列本脲,文献尚未见报道,由于阿卡波糖,苯乙双胍,格列本脲等药物的极性相差较远,且中药成分复杂,因此,故选择梯度洗脱进行分析.其结果可见阿卡波糖,苯乙双胍,格列本脲与中药能较好分离.
5.4 内标物的筛选:本实验筛选替硝唑,对乙酰氨基酚等几十个内标物以格列吡嗪为最佳选择.
5.5 阿卡波糖为末端吸收,苯乙双胍在234nm有最大吸收,格列本脲在211nm及301nm有最大吸收,综合考虑各成分的紫外吸收曲线,选择234nm为检测波长.
5.6 因在中成药中擅自添加西药成分,并随意夸大疗效宣传,高价推销牟取暴利,是当前药品制假售假的新动向.因此,本实验一方面为检查降糖中药是否含西药成分提供技术支持;同时2型糖尿病临床上常常需要两种或多种降糖药联合使用[3,4],这也为临床一些糖尿病中毒病人及时抢救与治疗提供帮助.
[参考文献]
[1] 张穗,薛漓,张涛,等.降血糖和治鼻炎中成药中擅自添加西药的检测.中国药品标准,2003,4(6):36-37.
[2] 孙毓庆,王延琮.现代色谱法及其在医药中的应用.北京.人民卫生出版社第1版,1998.198-200.
[3] 张继春.降血糖药.见:汤光主编.现代药物学[M].北京:中国医药科技出版社,1996:706-714.
[4] 杜小莉,张翠莲.降血糖新药-格列本脲和盐酸二甲双胍复合片.中国药学杂志,2002,37(11):869-871.
左旋氧氟沙星注射液的质量考核研究
邹定 吴学军 何笑荣
(卫生部北京医院药剂科100730)
[摘要] 目的: 考察市售左旋氧氟沙星注射液的质量.方法:采用高效液相色谱法测定含量和有关物质,右旋体检查.结果:通过实验考核4个厂家的15批次样品,结果样品间含量无显著性差异(P>0.01). 测定范围内的相关系数分别为0.9995 ;加样回收率为99.59%,RSD=1.89%;注射液有关物质检查显示不同厂家杂质峰出峰数量不同,单一杂质峰面积大小和各杂质峰面积之和也各不相同,有一个厂家两个批号样品已超标,尤其是光照杂质峰;两个厂家8个样品检出右旋体;有一个厂家渗透压已接近高限.结论:不同厂家注射液有关物质和右旋体含量有较大差异,这提示我们在生产,储存和使用过程中应特别注意避光操作,掌握不同厂家的内在质量差异,减少临床反应,加强质量控制,进一步提高注射液质量.
[关键词] 左旋氧氟沙星注射液;质量考核;高效液相色谱法
左旋氧氟沙星为常用的临床药物.由于起抗菌作用的成分主要为氧氟沙星的左旋体(即左旋氧氟沙星),其抗菌活性约为氧氟沙星的2倍,我国生产该制剂有上百个厂家,若质量低劣的左旋氧氟沙星的注射剂用于临床,会延误病程,对病人造成严重损失和痛苦,所以对左旋氧氟沙星的制剂进行质量评价是非常必要的.左旋氧氟沙星注射剂在部颁标准已有收载,但是大多数标准均没有控制右旋异构体,只进行了有关物质的限量检查.为了更有效的保证左旋氧氟沙星注射剂的质量,控制右旋异构体限量是非常必要的.
在实验中通过反复探索HPLC色谱条件(色谱条件,进样量,最大吸收波长等),成功地进行左,右旋氧氟沙星异构体的手性分离,准确地测定出样品中右旋体占左旋体主峰面积的百分比及样品中所含有关物质的限量.我们通过对以下四个不同生产厂家的左氧氟沙星注射剂15批次样品的测定结果,可以较客观地对其样品的内在质量做出以下报告.
样品来源
我院临床使用的品种,四个厂家15批号(A厂:批号为0201C02;0204C07;0112C03.B厂:批号为020120-1;020920-2;020919-2;批号为021030;021028;021031. C厂:批号为02111312;02111413;02111321.D厂:批号为021101;021104;021105).规格有100ml:0.3g·瓶-1,100ml:0.1g·瓶-1,100ml:0.2g·瓶-1.
仪器和试药
仪器
Waters2695高效液相色谱仪,Waters2996二极管震裂检测器,Waters Miliennium色谱工作站.
试药
对照品 左氧氟沙星,氧氟沙星标准品为中国药品生物制品检定所提供.
试剂 L—苯丙氨酸,D—苯丙氨酸,L-异亮氨酸,D-异亮氨酸为中国科学院微生物研究所提
供,己烷磺酸钠为ACROS ORGANICS公司生产,甲醇,乙腈为TEDIA公司生产的色谱纯试剂,硫酸铜,雷纳克氏盐,盐酸羟胺,三氯化铁等为分析纯试剂.
试液 pH2.4和3.2的磷酸盐缓冲液:取磷酸二氢钾6.8g,加水溶解并稀释至1000mL,用约
500mL的0.05mol/L磷酸溶液调节pH至2.4和3.2.己烷磺酸钠溶液:取己烷磺酸钠0.98g,溶解于1000mL的pH2.4的磷酸盐缓冲液.L—苯丙氨酸溶液:取L—苯丙氨酸1.32g,硫酸铜1g,三乙胺7mL,溶解于1000mL的pH3.2的磷酸盐缓冲液.
方法与结果
色谱条件
色谱柱 Dikma ODS3柱(250mm×4.6mm,5 m);流动相Ⅰ:己烷磺酸钠溶液—甲醇(72.5:27.5);流动相Ⅱ:L—苯丙氨酸溶液—甲醇(87:13);柱温:40℃,流速1.0mL·min-1,检测波长:294nm.在流动相Ⅰ条件下,左旋氧氟沙星及其有关物质达到完全分离,在流动相Ⅱ条件下,左,右旋氧氟沙星达到完全分离,且峰型均稳定,RSD均小于2%(n =10).见图1(a),(b),见图2(a),(b).
1.光照杂质(6.24min)2.左旋氧氟沙星(7.17min)(左图)光照杂质 (右图)左旋氧氟沙星
(a)左氧氟沙星光照48hHPLC色谱图 (b)左旋氧氟沙星HPLC分离紫外吸收光谱图
图1 左旋氧氟沙星HPLC分离图
1.左氧氟沙星(13.12min)2.右氧氟沙星(15.37min) (左图)左旋氧氟沙星 (右图)右旋氧氟沙星
氧氟沙星HPLC拆分色谱图 (d)氧氟沙星HPLC拆分紫外吸收光谱图
图2 氧氟沙星HPLC拆分图
2 精密度试验
取一供试注射液按取本品适量,用0.01mol · L-1盐酸溶液稀释制成含左氧氟沙星120 g · mL-1,用流动相Ⅰ稀释制成含左氧氟沙星60 g · mL-1的溶液,摇匀,过滤,即得供试溶液.置自动进样器,自动进样10 L,流动相Ⅰ测定左旋氧氟沙星含量,RSD为1.45%(n=10).
3 回收率试验
取\"3.2\"项下制备供试溶液5mL,3份,分别加\"3.4\"项下制备的对照品溶液适量的3个供试品,置自动进样器,自动进样10 L,流动相Ⅰ测定左旋氧氟沙星,计算加样回收率,结果见表1.
标准曲线制备
称取左旋氧氟沙星对照品适量,精密称定,用0.01mol · L-1盐酸溶液稀释制成含左氧氟沙星1.80mg · mL-1,用流动相Ⅰ溶解并稀释成浓度为每1ml含左旋氧氟沙星160 g · mL-1的对照品溶液.精密吸取对照品溶液加甲醇稀释,制成浓度为左旋氧氟沙星5,10,20,40,80,160 g · mL-1的标准品,置自动进样器,自动进样10 L,流动相Ⅰ进行色谱分析,以峰面积Y对进样浓度C( g · mL-1)回归,求的回归方程为:y= 0.766x—1.261,r = 0.9996;线性方程为0.05～1.60 g · mL-1.
供试品制备及测定
分别取样品适量,按\"3.2\"项制备供试溶液.置自动进样器,自动进样10 L,流动相Ⅰ测定左旋氧氟沙星含量,结果见表2.
6 相关物质检查
6.1 有关物质 分别精取样品适量,用流动相Ⅰ稀释制成含左氧氟沙星2mg · L-1的溶液,摇匀,作为供试品溶液;精取供试品溶液1mL,置500mL量瓶中,加流动相Ⅰ稀释至刻度,摇匀,过滤,作为对照品溶液.分别置自动进样器,自动进样10 l,用流动相1测定有关物质,记录色谱图至主成分峰保留时间的2.5倍.供试品溶液色谱图中单个杂质的峰面积一个品种超过对照溶液的主峰面积(0.2%),各杂质的峰面积之和一个品种超过对照溶液主峰面积的3倍(0.6%),结果见下表.
6.2 右旋氧氟沙星 取氧氟沙星对照品适量,用0.01mol/L盐酸溶液稀释制成含左氧氟沙星1mg · mL-1的溶液,用流动相Ⅱ稀释制成含左氧氟沙星4 g · mL-1的溶液,摇匀,置自动进样器中,分别自动进样25,20,15,10,5,2 l,记录色谱图,用流动相Ⅱ测定出右旋氧氟沙星最低检出限为8ng.分别取样品适量,同法进行右旋氧氟沙星测定,结果见下表.
表. 左旋氧氟沙星注射液相关物质检查结果对照
厂家
批号
注射剂相关物质检查
右旋异
构体(%)
杂质峰
单个杂质峰峰面积与对
照溶液主峰面积的比(%)
杂质的峰面积之和与
对照溶液主峰面积(%)
A
0112C03
1
0.037
0.056
未检出
2
0.008
3
0.011
0204C07
1
0.026
0.048
未检出
2
0.004
3
0.018
0201C02
1
0.027
0.043
未检出
2
0.005
3
0.010
B
021031
1
0.002
0.022
未检出
2
0.020
021028
1
0.003
0.028
0.12
2
0.025
021030
1
0.003
0.033
0.22
2
0.030
020919-2
1
0.044
0.045%
0.13
2
0.001
020920-1
1
0.048
0.055
0.11
2
0.008
020920-2
1
0.056
0.056
0.05
C
02111312
1
0.011
0.011
0.12
02111413
1
0.014
0.014
0.08
02111321
1
0.015
0.015
0.23
D
021105
1
0.023
0.48
未检出
2
0.014
3
0.064
4
0.023
5
* 0.34
021101
1
0.003
0.35
未检出
2
0.002
3
0.089
4
0.019
5
* 0.24
021104
1
0.095
0.10
未检出
3
0.007
讨 论
系统适应性试验
分别取对照品溶液,供试品溶液,流动相Ⅰ(按部版标准规定制备),依法处理,置自动进样器,进样记录色谱图.结果左旋氧氟沙星与光照有关物质分离完全,理论塔板数为 但无法拆分右选体,采用部版标准鉴别项下规定的流动相Ⅱ,两个旋光异构体峰的分离度符合规定.
2 通过进行有关物质检查和氧氟沙星右旋体测定实验结果数据比较,不同厂家样品在杂质峰的数量和峰面积的大小上有差异.A,B,C,D四个厂家的样品在有关物质检查中,从出
杂质峰的数量来看:A厂, B厂,C厂均出1～3个杂质峰, D厂出约2～5个杂质峰,从所出的单一杂质峰面积大小和各杂质的峰面积之和来看: D厂相对最高,3个批号的样品,光照杂质峰有两个批号>0.2%,这提示我们D厂在生产和贮存过程中应注意避光操作.
3 对供试品右旋异构体单因素分析, B和C厂的样品还检出了右旋体,A和D厂的样品均未检出右旋体.
4 按部颁标准进行性状,鉴别,含量,pH值,不溶性微粒,渗透压,无菌等项检查均符合部颁标准规定,但A厂注射液渗透压接近高限,临床也有个别病人反应用药后有不适症状.
5 通过对这4个不同厂家的同种制剂进行质量考察,通过进行有关物质检查和氧氟沙星右旋体测定实验结果数据比较,四个厂家的送检样品中A厂,B厂,C厂样品质量相对较好,掌握药品的内在质量,在这众多的市场竞争中,指导我们做出更好的选择,可以更进一步确保药品质量.
综述
伊曲康唑注射液的药理及其在系统性真菌感染的临床应用
傅得兴
(卫生部北京医院 100730)
〔摘要〕伊曲康唑是三唑类广谱抗真菌药.其胶囊剂的生物利用度和血药浓度不稳定, 限制了它在严重的系统性真菌感染中的应用. 用羟丙基- -环糊精与伊曲康唑制成包合物, 可大大提高伊曲康唑的水溶性和生物利用度. 用此包合物制成伊曲康唑注射液可用于严重的系统性真菌感染的治疗.现对伊曲康唑注射液的药理及其在系统性真菌感染的临床应用作一介绍.
〔关键词〕伊曲康唑注射液; 药理作用; 系统性真菌感染
The pharmacology and clinical use of itraconazole injection in systemic fungal infections
Fu Dexing
(Ministry of Health of P.R.C Beijing Hospital 100730)
〔Abstract〕Itraconazole is a triazole antifungal agent that has a broad spectrum activity. Its capsule formulation is limited application in severe systemic fungal infection because that may lead to variability in absorption and plasma concentration . Itraconazole is preparated inclusion compound with hydroxypropyl- -cyclodextrin so that the solubility in water and bioavailability is enhanced largely. Itraconazole injection that is preparated with this inclusion compound may apply to treating systemic fungal infection. The pharmacology and clinical use of itraconazole injection in systemic fungal infection are reviewed
〔Key words〕itraconazle injection; pharmacology effect; systemic fungal infctions
伊曲康唑是三唑类广谱抗真菌药, 其胶囊剂巳被广泛用于浅表性真菌感染.胶囊剂可在感染局部蓄积, 对无须持续高血药浓度的浅表性真菌感染的疾病如指甲癣等疗效较好, 但由于胶囊剂吸收不规则和血药浓度不稳定, 限制了它在需要持续高浓度的较严重的系统性真菌感染中的应用.因此, 1999年美国FDA批准了用于治疗系统性真菌感染的伊曲康唑注射液.2001年中国SDA也批准了该品种在中国注册.本文就其药理作用及在系统性真菌感柒的临床应用作一介绍.
伊曲康唑的剂型特点及药理作用
1.1 剂型特点〔1,2〕 依曲康曲是不溶于水的亲脂性化合物, 与羟丙基-β-环糊精形成包合物后水溶性大增. 环糊精是个以糖分子取代环而形成外部亲水内部疏水的园柱形结构, 这种结构克服了伊曲康唑不溶于水的缺点, 使其容易制成水溶性的静脉用注射液, 从而提高了伊曲康唑的生物利用度, 适用于系统性真菌感染的治疗.伊曲康唑注射液是一种无菌的无色至微黄色的澄明水溶液.每毫升含10mg伊唑康唑及400mg羟丙基- -环糊精作为分子包合物, 3.8 L盐酸, 25 L丙二醇,并以氢氧化钠调节pH至4.5.每支25mL(含伊曲康唑250mg), 并附带有50mL供稀释用的0.9%氯化钠注射液.
1.2 作用机制〔1〕 伊曲康唑是通过抑制真菌细胞膜的必需成分麦角固醇的生物合成而发挥其抗真菌作用的.在正常情况下, 麦角固醇的前体物质羊毛甾醇在真菌细胞色素P450的催化下生成14-ɑ-去甲基羊毛醇, 然后再经过其他步骤生成麦角固醇.伊曲康唑在基底结合部位与真菌细胞色素P450交互作用, 阻断羊毛醇去甲基化, 使羊毛醇及14-ɑ –甲基羊毛醇蓄积在细胞膜上.由于麦角固醇合成受损致使真菌细胞膜的通透性改变, 细胞膜结合酶的活性和壳多糖合成受阻, 从而使真菌生长受到抑制.
1.3 抗真菌活性〔1~3〕体内外试验表明, 伊曲康唑对念珠菌属, 曲霉菌属, 荚膜组织胞浆菌, 新生隐球菌, 皮炎芽生菌, 巴西副球孢子菌, 粗球孢子菌, 申克孢子丝菌及其它一些真菌都有广泛的抗菌活性.对198株分离的曲霉菌抑菌试验结果表明,其中 对烟曲霉菌(A.fumigatus),黄曲霉菌及土曲霉菌的MIC范围分别为0.25~2 g..mL-1,0.25~1 g.mL-1及0.25~0.5 g.mL-1, 略优于二性霉素B(0.5~4 g.mL-1,1~2 g.mL-1及1 ~45 g.mL-1),另 对19株分离青霉菌属(Penicillium spp.)的MIC的范围为0.12~2 g.-1,与二性霉素B相当.对白色念珠菌的MIC为0.31 g.mL-1,对副胞发念珠菌(Candida parapsilosis),克氏念珠菌,新生隐球菌等的MIC90均为0.15 gmL-1.
2 伊曲康唑注射液的药动学〔1,2〕
伊曲康唑注射液静脉给药的生物利用度比口服胶囊要好, 也较伊曲康曲口服液更迅速地达到稳态血药浓度.健康志愿者1小时静脉输入伊曲康唑200mg, , bid, 连用2d, 足以使其血药浓度超过MIC90(0.25~0.5 g.mL.-1).从d3开始注射同样剂量, qd, 可使血浆药物浓度维持同样的稳态水平.对侵入性肺曲霉菌感染患者, 91%的受治者静脉给予伊曲康唑注射液200mg, bid, 2d后均可达到上述血药浓度.伊曲康唑注射液在稳态时的平均消除t1/2为(35.4±29.4)h, 而羟丙基- - 环糊精在给药后12h以原形从尿中排出.静脉给药后伊曲康唑的血浆蛋白结合率为99.8%, 羟基伊曲康唑的血浆蛋白结合率为99.5%.平均分布容积为(796±150)L.伊曲康唑主要经细胞色素P450 3A4(CYP3A4)代谢, 其主要代谢产物为羟基伊曲康唑.约3%~18%以原形从粪便中排出, 经肾排出的的原药仅占给药量的0.03%, 40%左右以失活的代谢产物从尿中排出.静脉给药后伊曲康唑的平均血浆清除率为(831±95)mL.min-1.约80%~90%羟丙基- -环糊精由肾清除.严重肾损害的患者(肌酐清除率</=19mL.min-1), 单次静注200mg伊曲康唑后, 羟丙基- -环糊精清除比肾功能正常者降低6倍, 提示肌酐清除率<30mL.min-1的患者不宜使用伊曲康唑注射液.肝功能损害的患者其消除t1/2延长.
3 临床研究〔1,4,5〕
系统性真菌感染往往会危及生命, 尤其是免疫功能低下的人群, 如HIV患者,接受骨髓移植的患者,恶性血液病患者及接受实体移植的患者.由于缺乏特异性的体征, 且容易与细菌感染,病毒感染或潜在的病毒感染及某些治疗并发症相混淆, 因此, 系统性真菌感染的诊断往往是很困难的, 而且往往预后不佳.因此, 采用预防和经验治疗显得格外重要, 尤其对那些高危病人及没有感染迹象而又有不明原因的持续性发热,使用广谱抗生素无效时, 应考虑首先使用抗真菌药进行试验性防治.目前可供用于治疗系统性真菌感柒的抗真菌药有大环多烯类的二性霉素B及三唑类的氟康唑和伊曲康唑等.二性霉素B虽然对念珠菌属,曲霉菌属,组织胞浆菌及隐球菌等均敏感, 但由于口服吸收少, 因此, 对预防系统性感染无效, 低剂量静脉滴注(每日0.25 g.mL.-1), 然后200mg, qd, 连用5d, 再改用伊曲康唑口服液200mg, qd或bid, 连服2周, 在整个静脉给药期间能维持目标血药浓度.每日400mg口服液即可维持该浓度, 某些病例需要增加剂量.每日200mg口服液者可达到次理想的血药浓度.某些病例可见胃肠道不良事件.
3.3 血液系统恶性肿瘤患者〔1〕 血液系统恶性肿瘤患者静脉给予伊曲康唑注射液7d, 然后给予口服液2周, 可获满意疗效, 且耐受良好.其给药方法为d1和d2, 滴注为200mg(1h内滴完), qid, 然后滴注200mg(1h内滴完), qd, 连用5d.在静脉给药期间, 伊曲康唑和羟基伊曲康唑分别在48h和96h达到稳态血药浓度.然后给予伊曲康唑口服液200mg, qd或bid, 连服2周.ICU患者每日仅用伊曲康唑口服液200mg, bid 即可.绝大多数患者除胃肠道不良事件外, 其他均与伊曲康唑无关.
伊曲康唑注射液国内临床研究尚未见报道.在一项国际多中心开放随机对照的临床试验中〔5〕, 384例不明原因持续发热的粒细胞缺乏的血液系统恶性肿瘤患者以伊曲康唑注射液与二性霉素B注射液进行了比较.伊曲康唑组完成治疗184例, 先静脉滴注伊曲康唑200mg.,bid, 2d, 然后改为200mg.d-1, 12d, 再改为伊曲康唑口服液400mg.d-1维持14d.二性霉素B组完成治疗182例0.7~1mg.kg-1.d-1, 连续28d.结果显示伊曲康唑组到静滴d3(即第4次给药后12h)96%患者血药浓度>0.25 g.mL-1, 静滴d3,d8和d15的血药浓度分别为0.768 g.mL-1,0.854 g.mL-1和1.337 g.mL-1.伊曲康唑的有效率为48%, 二性霉素B组的有效率为38%(P<0.001), 退热率伊曲康唑组为74%, 二性霉素B组为71%.伊曲康唑的不良事件明显低于二性霉素, 其中药物相关性不良事件分别为5%和54%(P<0.001), 退出试验者分别为19%和38%(P<0.001),严重不良事件分别为19%和34%(P=0.001), 肾毒性分别为5%和24%(P/=4者有恶心(8%), 腹泻(6%), 低血钾(5%)和呕吐(4%).而另有234例伊曲康唑注射液与202例二性霉素B注射液的比较研究表明, 前者不良事件的发生率明显低于后者, 其中恶心分别为9%和15%, 腹泻分别为6%和9%, 呕吐分别为6%和10%, 低血钾分别为8%和20%.二性霉素B还可使血清肌酐值升高(26%),强直(34%),发热(6%)及肾功能异常(11%), 而伊曲康唑注射液没有发生强直和发热, 血清肌酐值升高和肾功能异常分别为2%和1%.
由于羟丙基- -环糊精是通过肾小球过沪排泄, 肾功能损害患者清除率降低, t1/2延长(2), 因此,肌酐清除率1) 寡聚体,进而激活潜在的核糖核酸酶L(RNAse L),被激活的RNAse L裂解单链RNA而使病毒的mRNA降解,起到抗病毒的作用[6].
IFN信号传导途径中病毒因子的作用
IFN是宿主抗病毒应答反应的主要成分.相应地,许多病毒能产生病毒因子(蛋白或RNA分子)或抑制或激活IFN信号传导以及与IFN有关的抗病毒效应[7].表4列举了4个负调节和1个正调节的病毒因子.
表 4 病毒因子及其影响
病毒因子
来源
靶途径
作用
结果
SeV C 蛋白
仙台病毒
I和II型
IFN信号途径
抑制酪氨酸磷酸化
使细胞失去对IFN的应答
MeV C 和或 V 蛋白
麻疹病毒
I型
IFN信号途径
抑制Jak1 磷酸化
抑制IFN诱导的抗病毒状态
MV V 蛋白
流行性
腮腺炎病毒
I型
IFN信号途径
减少 STAT-1α
负调节活性
Nipah V蛋白
Nipah 病毒
I和II型
IFN信号途径
抑制STAT1和
STAT2 功能
消除宿主
对细胞因子刺激的敏感
SM 核蛋白
Epstein-Barr 病毒 (EBV)
I型
IFN信号途径
增加STAT1 mRNA 的累积
正调节作用
以上资料说明,感染机体的病毒可负调节也可以正调节IFN应答途径的不同层面,并以负调节居多.为了最终控制某些致命性病毒的感染,如SARS病毒,需要首先搞清其发病机制,即研究病毒是如何逃避宿主免疫清除的,病毒编码的因子(如 Nipah V, MeV C/V 和 SeV C蛋白)是否可能抑制细胞对IFN的应答而使病毒在机体内迅速扩散等.如果病毒确有编码抑制因子,这些因子还可能成为药物干预病毒致病的靶点;而除去病毒因子基因的病毒核酸还可用于疫苗研究.
IFN抗病毒的临床应用
1 IFNα抗丙型肝炎病毒
IFNα的制剂已被批准用于慢性丙型肝炎治疗.丙型肝炎病毒(HCV)是一种在世界范围内引起慢性肝炎和肝病的主要病原体.大约80%的慢性肝炎病例是由HCV感染引起的.
为了了解IFNα在人体中的作用,对使用IFNα的丙型肝炎患者的外周血单核细胞基因表达的轮廓进行了基因阵列分析[8].结果显示,IFNα上调包括抗原处理和呈递,T细胞活化,淋巴细胞游走及效应功能在内的多种基因,以增加免疫抵抗HCV的效能.上调的基因属于很宽的功能途径范围,有多个IFNα上调的基因是直接抗病毒的基因.
在运用IFNα治疗HCV患者时,有相当部分患者出现IFNα抵抗现象.对抵抗IFNα的HCV患者,临床上进行再治疗时困难很大.有人用IFNα,利巴韦林,金刚烷胺联合治疗方案能够逆转IFNα抵抗状态,使HCV RNA转阴[9].而更多的则是采用IFNα与利巴韦林联合的治疗方案.IFNα与利巴韦林联合治疗慢性HCV感染,31%~64%的患者可彻底消除病毒.HCV特异性CD4+和 CD8+ T 细胞应答被认为是IFNα/利巴韦林联合疗效的重要因素,即使HCV患者康复的重要因素[10].
除此之外,一种长效IFN——聚乙烯乙二醇偶合IFNα-2a(polyethylene glycol-interferon, PEG-IFNα-2a)单独用于治疗慢性HCV感染时,完全应答率可达36%-39%[11].采用PEG-IFNα-2a与利巴韦林联合治疗比PEG-IFNα-2a单独使用的疗效还要好得多.联合治疗是指皮下注射PEG-IFNα-2a和口服利巴韦林,对HCV患者是一种新的治疗方案,对初次进行治疗的HCV患者,PEG-IFNα-2a/利巴韦林联合治疗可引起患者对病毒持久性地应答[12];对抵抗IFNα的HCV患者, PEG-IFNα-2a/利巴韦林联合治疗初期应答虽然较弱,但足以克服对IFNα无反应现象[13].
疲劳是使用IFNα的肝病患者常常抱怨的事.大多数病例单独运用IFNα治疗后1~3个月内出现疲劳,6个月后疲劳才减轻.相应地,用IFN和卡尼汀联合治疗的患者疲劳程度明显减轻,且减轻时间早于6个月[14].
2 IFNα抗人类免疫缺陷病毒
IFNα不仅用于治疗HCV患者,也用于治疗受HIV感染的患者.在HIV感染的患者中,代表NK细胞活性的细胞毒活力,穿孔素和颗粒酶A表达及NK细胞的百分比都很低下[15].给予PEG-IFNα能恢复患者NK细胞表达穿孔素的水平,但病毒的载量并不降低.HIV诱导的NK细胞功能障碍,可能部分由穿孔素和颗粒酶A表达缺损造成.而PEG-IFNα可增强感染患者的天然免疫能力,并最终减少病毒.
3 对治疗SARS感染的建议
以上的临床应用结果启示我们,就是对未知病毒的感染,尽早给予外源性 I 型IFN也能激活由IFN诱导的抗病毒状态和/或激活NK细胞表达穿孔素和颗粒酶A,从而增加宿主抗病毒的能力.一项对病毒性心肌炎的实验研究显示[16],在接种病毒前,同时或24 h内给予IFN,小鼠病毒性心肌炎可得到改善.病毒侵入心肌后,第一波在心脏出现的浸润细胞主要有NK细胞组成.NK细胞和IFN常常相互影响以控制病毒感染.当对付大量病毒时,病毒诱导的IFN的量不足以保护宿主.如果在感染前或感染早期给予外源性IFN,可以改善心肌炎症状,也只有在感染前或感染早期给药,才能有效.因此,可以尝试用IFN联合抗病毒药治疗现在的新型冠状病毒引起的SARS感染.这也是为什么重组DNA技术生产的 I 型 IFN(IFNα-2b 和 IFNω)最近在中国被建议用于治疗SARS病毒.尽早使用IFN以帮助SARS患者战胜新型冠状病毒的感染,可能开启一个重新评估IFN抗病毒作用的新纪元.
在SARS感染早期,给予外源性IFN可能通过增强天然免疫反应来拮抗冠状病毒的感染,最大程度的减少感染范围.这样有利于帮助病人度过急性期,避免感染范围过大而引起后期特异性免疫带来的过度反应.但是注意到有些中晚期的SARS病人体内免疫活性过高——据称这是主要的致命原因,因此不建议中晚期SARS患者用IFN进行治疗.
由于IFN抗病毒作用强,毒性低,因此,建议在SARS感染发病初期给予利巴韦林的同时,给予IFNa-2b进行免疫治疗,这将有希望在感染早期遏制住病毒的大量复制,从而能减轻急性期症状,使患者能度过急性期,顺利进入恢复期,避免恶化的发生.
对感染SARS病毒患者的早期治疗方案具体用药建议如下:
皮下注射300万单位IFN a-2b/Qd, 1周;
静脉注射600mg利巴韦林/Q 6hrs,2周.
在SARS治疗方案中,IFN与利巴韦林还有协同抗病毒的作用,所以可以减少两者用量.这样就能减少IFN和利巴韦林的副作用,特别是利巴韦林的溶血性毒性.
结 语
IFNα, PEG-IFNα, IFNα/利巴韦林及 PEG-IFNα/利巴韦林都已经用来治疗不同病毒引起的感染,如HCV和HIV感染等.虽然IFNα和利巴韦林不是抗HCV或HIV病毒的特效药,但它们具有广谱的抗病毒效能,在抗病毒临床治疗中是有效的.特别是PEG-IFNα和PEG-IFNα加利巴韦林的治疗方案比其他IFN的方案更有效,这已经得到证实.
因此,治疗SARS感染如果能尽早给予外源性IFNα,加上利巴韦林,患者可能有更多的机会战胜病魔.
我们的建议被来自德国同行的最新研究(Lancet. 2003 362:293)有力地证实了.他们用重组IFN对在Vero细胞和Caco2细胞内复制的SARS冠状病毒(SARS-CoV)临床分离株的抑制作用进行了评估.体外实验证明,重组干扰素a和b(IFNa/b)都有抑制SARS-CoV复制的作用,IFNb的抑制作用更强.感染发生前,IFNb有预防作用;感染发生后,IFNb有治疗作用.因此,IFNb也可单独应用或与其他抗病毒药联合应用治疗SARS.
[参 考 文 献]
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新一代二膦酸盐类药物唑来膦酸的药理及临床
刘 瑶 刘治军 傅得兴
(卫生部北京医院药剂科 100730)
[摘要] 唑来膦酸是异环型第三代的双膦酸盐类药物,它能抑制骨吸收而减少骨基质生长因子的释放,抑制癌细胞粘附于骨基质,降低癌症病人的骨转移的发生率.临床上用于辅助治疗发生骨转移的癌症病人,以缓解发生高钙血症,骨痛和骨折的危险;还可用于预防恶性肿瘤引起的骨骼相关疾病,延缓骨转移的发生,短期用药,长期显效.本文综述了唑来膦酸的作用机制,药代动力学和临床评价.
[关键词] 唑来膦酸;药代动力学;临床研究
Pharmacological and Clinical Research of Zoledronic Acid,a new biphosphonate drugs
LIU Yao, LIU Zhi-jun,FU De-xing
(Beijing hospital of the Health Ministry)
[Abstract] Zoledronic acid,as a third-generation nitrogen-containing bisphosphonate drug,can reduce the release of growth factor of bone matrix by inhibiting bone absorption,depress the adherence of cancer cell to bone matrix, decrease the rate of cancer bone metastases. Zoledronic acid is used as a adjuvant therapy to treat metastatic bone disease,release the risk of hypercalcaemia,bone pain and fracture.it is also used for preventing the skeletal-related event caused by therioma,to postpone the metabasis.Here we reviewed the macharism, pharmacokinetics and clinical research.
[Key words] Zoledronic acid; Pharmacokinetics; Clinical research
二膦酸盐类药物是近20年发展起来的一类新药,对老年性骨质疏松的预防和治疗有显著作用,现在人工合成的双膦酸盐类药物已有300多种,其中有10多种已进入或正在进入临床,用来治疗多种因素引起的骨溶解性病变.二膦酸盐类药物从研发到今天,大致分为三代:第一代有羟乙基双膦酸盐(etidronate),氯甲双膦酸盐(clodronate),氨羟双膦酸等,其中,羟乙基双膦酸盐在不少国家已被列入药典;1993年至1997年的5年期间,第二代二膦酸盐类药物帕米膦酸钠(pamidronate sod),阿仑膦酸钠(alendronate sod),替鲁膦酸钠(tiludronate sod)和伊班膦酸钠(ibandronate sod)在美国,法国,德国,意大利,中国等国家先后上市;第三代二膦酸盐类药物的代表药为唑来膦酸(zoledronic acid).
唑来膦酸(zoledronic acid)是瑞士诺华公司(Novartis)研发的,2000年10月在加拿大首次上市,2001年5月在英国上市,2001年8月获美国FDA批准,以商品名Zometa 上市销售,其剂型为粉针剂,规格为4mg/支.
1 药理作用
本品为白色结晶性粉末, 易溶于氢氧化钠溶液,微溶于水和盐酸,不溶于有机溶剂,其分子式为C5H10N2O7P2.H2O,摩尔质量290.1g/Mol,其化学结构为:
唑来膦酸作为第三代异环型含氮二膦酸盐药物,其主要药理作用是通过抑制破骨细胞的活化和活化破骨细胞的增生来抑制骨吸收,减少骨基质生长因子的释放或抑制癌细胞粘附于骨基质.唑来膦酸与骨有高度亲和力,能优先被转运到骨形成或吸收加速的部位,一旦沉积到骨表面,就会被具有破骨作用的破骨细胞摄取.它还能抑制破骨细胞对骨小梁的溶解和破坏,从而阻止肿瘤引起的溶骨性病变,减少骨吸收,减轻疼痛及降低由骨转移所致的高钙血症及其它并发症的发生率.
唑来膦酸还可通过抑制甲醛戊酸途径,阻滞细胞周期来诱导破骨细胞和单核细胞前体细胞的凋亡,达到抑制骨吸收的目的.另外,肿瘤产生的各种各样的刺激因子可诱导钙离子的释放,而唑来膦酸能阻断这种作用,减慢骨转移的发生和发展,并可导致某些肿瘤细胞的死亡.唑来膦酸还具有直接的体内,外抗肿瘤作用 [1,2] .
在一项体外实验中[3],Witters LM等人将COX-2抑制剂分别与唑来膦酸和紫杉萜联合使用,分别使它们作用在经HER-2/neu转染的MCF/18细胞和对照组的人乳腺癌细胞MCF/neo上.药物对两个细胞系的抑制作用都增加了,并具有剂量依赖性.但MCF/18细胞对唑来膦酸的敏感性要低于MCF/neo,前者对唑来膦酸的敏感性在9%-53%,后者的敏感性为18%-67%.实验还表明,与三种药物中的任何两种联合使用相比,三个药物的联合使用能更有效的抑制细胞增长,并能减轻药物的毒副作用.
此外,在另两项体外实验中[4,5],将唑来膦酸与其他常规抗癌药物(如紫杉醇,他莫昔芬,地塞米松等)联合使用,发现唑来膦酸与它们的促细胞凋亡作用相互协同,比单独使用它们中的任何一种的抗肿瘤作用都强.
2 药代动力学
唑来膦酸的药代动力学不受年龄(40-85y),性别,体重和种族的影响,其血药浓度变化符合\"三相过程\".体外试验表明,唑来膦酸与血细胞成分的亲和力很弱,与血浆蛋白的结合率也较低,在起初的24h内,给药量的(44±18)%可从尿中检测到,其余主要与骨组织结合.随后缓慢释放进入全身循环再经肾脏消除.
Skerjanec A[6]等人将19名伴有骨转移的癌症患者按肾功能的不同分为3组,第1组患者的肌酐清除率>80ml·min-1,第2组患者的肌酐清除率=50-80ml·min-1,第3组患者的肌酐清除率=(10-50)ml·min-1.三组患者每次均给予唑来膦酸4mg,每月一次.实验表明:第1组患者的平均药-时曲线下面积和平均即时血药浓度都低于第3组患者,但是,第1组患者在给药的24h内的尿中药物排出量(36%)要高于第3组患者(28%).另外,持续给药后,在这3组患者中并未发现药物积累的现象,并且,患者的肾功能也未发生改变.
在另一项实验中[7],36例伴骨转移的癌症患者随机分为四组,其给药方案分别为:4 mg·5 min-1 (n = 5),4 mg·l5 min-1 (n = 7),8 mg·15 min (n =12),和16 mg·15 min-1 (n = 12).实验表明,唑来膦酸的血浆分布具有多相性,由药-时曲线可知,在给药后的24h内,血药浓度由峰浓度衰减为峰浓度的1%,t1/2为0.2和1.4h;在给药后的第2～8d中,血药浓度虽然很低,但其表现出相对稳定性,t1/2为39和4526h.由第1,3,4组的药-时曲线还可看出,24h内的曲线下面积和峰浓度具有时间依赖性和轻微的累积性.延长输液时间(由5min增加到15min),可以使峰浓度降低34%,但不影响24h内的曲线下面积.唑来膦酸在尿中的排出量不受剂量,输液的持续时间和次数的影响,在分别给药4mg,8mg,16mg后,0-24 h内其平均尿排出量为: (38±13)%,(41±14)%和 (37±17)%.
3 药物相互作用
对细胞色素P450有轻度的抑制作用.唑来膦酸不能与含钙离子的药物共同输液,因为唑来膦酸能和钙离子形成络合物,使输液中出现沉淀.
4 适应证及临床研究
本品在临床上主要作为辅助治疗用药,用于肺,乳腺,头颈部及肾脏肿瘤引起的恶性高钙血症,预防多种恶性肿瘤引起的骨骼相关疾病.
4.1 与单独应用抗肿瘤药物组比较 在一项多中心的随机实验中[8,9] ,以常规的抗癌药物为对照组,将唑来膦酸(4 mg)用于患肾细胞癌并发骨转移的患者,每3个星期给药一次,持续9个月.以给药后患者的骨骼相关事件的发生率,及第一次发生骨骼相关事件的时间为指标,实验表明,唑来膦酸组的骨骼相关事件的发生率明显低于对照组,前者的发生率为37%,后者的发生率为74%,而且骨骼相关疾病进一步发展的危险性也比后者降低了61%.另外,唑来膦酸组第一次发生骨骼相关事件的时间也明显比对照组晚,前者在实验期间未出现该事件,后者在给药后72d发生该事件.对比之下,唑来膦酸在预防癌症骨转移疾病方面具有更大的优越性.
Rosen LS [10]等人进行了一项随机对照实验,773名患肺癌或其他实体瘤的患者被分别给予唑来膦酸(4mg),唑来膦酸(8mg减至4mg)及常规抗肿瘤药物,以给药后患者的骨骼相关事件(skeletal-related event ,SRE)的发生率,及第1次发生骨骼相关事件的时间为指标,结果表明,对照组的SRE的发生率为44%,唑来膦酸(4mg)组SRE的发生率为38%,唑来膦酸(8mg减至4mg)组SRE的发生率为35%.另外,与对照组相比,首次出现骨骼相关疾病的时间也得到延缓.
4.2 与第二代双膦酸类药物比较 在一项多中心,双盲实验中,Maxwell C [11,12]等人对唑来膦酸和帕米磷酸二钠这两个双膦酸类药物的安全性和有效性进行了对比.参加试验的病人数为1648,病人被随机的分为2组,其中1组给予唑来膦酸4mg,输液15min,另1组给予帕米磷酸二钠90mg,输液120min,两组病人分别每3-4周给药一次,试验共持续24个月.其评价指标为出现骨骼相关事件(skeletal-related event ,SRE)的比率及骨骼相关事件,骨骼并发症或其他复杂事件首次发生的时间.在这25个月的随访中发现,唑来膦酸和帕米磷酸二钠都可以有效的减少癌症患者发生SRE的比率,但是,唑来膦酸能更有效的降低出现骨骼并发症的危险性,比用帕米膦酸二钠后出现该危险的比率降低16%.另外,在患乳腺癌的患者中,用唑来膦酸比用帕米磷酸二钠更有效,在减少发生骨骼相关事件的危险性方面,使用唑来膦酸比用帕米磷酸二钠的危险性降低20%,比使用抗雄激素疗法治疗的危险性降低30%.在患多发性骨髓瘤的患者中,使用唑来膦酸和帕米磷酸二钠的效果并无太大差异.
4.3 药物不良反应 实验发现[13],相同量的唑来膦酸(4mg)输液时间在超过5min和超过15min相比,前者对肾的功能性的损伤明显高于后者;如果给予8mg的唑来膦酸,患者出现肾功能减退甚至肾衰的危险会比用4mg时明显增加,因此,在使用唑来膦酸治疗期间,应制定相应的肾功能参数,并对患者的肾功能进行监测.
此外,唑来膦酸的不良反应还有发烧,各类血细胞减少,精神错乱,恶心,疲劳,关节痛,心动过缓,肌酐升高,味觉倒错,口渴,低钙血症,低磷酸盐血症,潜在癌症恶化,便秘和呼吸困难等.
综上所述,唑来膦酸作为第三代的双膦酸药物,不仅能够更有效的隆低癌症病人骨及软组织转移的发生率,而且,使其输注时间由以前所需的2 h减少至15min,给病人和护理人员都带来很大的方便.但本品在孕妇,哺乳期妇女及儿童中的安全性还有待评价.
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药物与临床
盐酸雷洛昔芬防治绝经后骨质疏松症的临床研究
吴宜勇 惠英 邓文慧
(卫生部北京医院妇产科,100730)
[摘要] 目的:雷洛昔芬(RLX)对中国绝经后妇女骨密度及骨代谢生化标志,脂代谢的影响及其使用12个月的安全性观察.方法:随机,双盲,安慰剂对照,平行临床研究.68例绝经后妇女分为试验组及安慰剂组,每日分别服用RLX60mg 或安慰剂,实验时间12个月.结果:RLX组用药后腰椎及髋部骨密度均有显著增加,RLA组腰椎骨密度升高2.30%,髋部骨密度升高2.07%两组骨密度变化的百分数比较差异均有显著性.两组间血骨钙素,C端交联肽(CTX)总胆固醇,LDL-C均下降,其变化百分率比较差异均有显著性.结论:RLX能增加绝经后妇女骨密度,降低骨转换率及血总胆固醇,低密度脂蛋白水平.
[关键词] 雷洛昔芬;骨密度;骨代谢;胆固醇
A clinical study of raloxifene hydrochloride in prevention
and treatment of menopausal Osteoporosis
WU Yi-yong, HUI Ying, DEN Wen-hui,
(Department of Obstetrics and Gynecology, Beijing Hospital, 100730)
[Abstract] Objective:To determine the effect of raloxifene hydrochloride [RLX] On bone mineral density (BMD), biochemical markers of bone metabolism and Lipid metabolism in postmenopausal women. Methods: It was a randomized, Double blind placebo controlled study in 68 postmenopausal women treated with RLX 60 mg (n=34) or placebo (n=34) daily for 12 months. Results: RLX produced a significant increase in both total lumbar spine and total hip BMD,(spine were increase 2.30% and hip were increase 2.07%).The values in serum osteocalcim and C-telopeptid, the level of serum cholesterol and low-density Lipoprotein cholesterol was decresed in RLX group.
[Key words] Raloxifene; Bone density; Bone metabolism; Cholesterol
由于人类平均预期寿命的延长,妇女将有1/3的生命在绝经后渡过,绝经后体内雌激素水平低下,心血管疾病及骨质疏松症成为威胁绝经后妇女健康的重要问题.雌激素替代治疗(HRT)可以防治绝经后妇女骨质疏松,提高妇女绝经后的生活质量.但对长期使用HRT增加阴道出血率,可能增加乳癌及子宫内膜癌危险性的担心,使长期应用HRT的依从性受到限制.医药界力图研制一种既保留雌激素对机体某些组织的有益作用,又可避免使用中可能对某些器官和组织产生不良反应的药物.选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulator,SERM )即是在这种情况下发现,又受其启发进行研制并用于临床的,雷洛昔芬就是其中的一种.根据文献报告及在欧美国家进行的长期,多中心,随机,双盲,安慰剂研究结果,RLX能够防治绝经后妇女骨质疏松症并使血脂向有利方向转化,但不刺激子宫内膜,与安慰剂对比RLX减少乳腺癌的发生[1-3].
自2000年2月开始到2001年9月为止,我院作为一个中心参加了经国家药品监督管理局批准(批件编号为L-99022)RLX预防绝经后妇女骨质疏松的临床验证.
资料与方法
1 病例选择
入选标准 50~70岁绝经后妇女,绝经2年以上.无严重或慢性病残情况,研究过程中可随意活动并能按时随诊,股骨颈或腰椎骨密度测量值小于同性别峰值+1SD(含此值)至-2.5SD(不含此值)(-2.5<T-SCORE(+1.0).
主要排除标准 有下列原因之一者不能入组:入组前30天内使用过未被正式批准的药物,患有已知的,可疑的或既往患有乳腺癌,雌激素依赖性肿瘤(如子宫内膜癌),有深部静脉栓塞病史(DVT),根据研究者的临床判断的骨病如甲状旁腺机能亢进,Paget\'s病,肾病性佝偻病,骨软化的妇女.现用抗惊厥药物治疗,持续使用抗惊厥药超过2年或最近3年内使用超过3个月,入组前6个月内使用以下药物之一:雄激素,双膦酸盐,降钙素,肾上腺皮质激素(全身用药),雌激素,孕激素.
观察对象 RLX组34例,安慰剂组34例,共68例.RLA组年龄(59.5( 5.8)岁.绝经年限(10.4(6.2)年;安慰剂组年龄(60.0(5.4岁),绝经年限(10.7(6.1)年.两组受试者均无烟酒嗜好.两组在入选时一般情况(年龄, 身高,体重,血压,心率 及骨密度等)均有可比性.
研究方法
多中心,随机,双盲,安慰剂平行对照临床研究.
药物及使用方法
RLX组: 每日早餐后服盐酸RLX一片,药片为白色卵圆形片剂,每片含量60mg,
美国礼来公司产品.批号:98341104.凯思立,每片含元素钙500mg和Vit D 200 IU,挪
威奈科明制药公司产品,每晚睡前服一片
安慰剂组:与RLX片外观和气味完全相同的安慰剂片(美国Lilly公司提供)批号:98341103.凯思立及安慰剂的服药时间同治疗组.
服药期限为12个月.
3 观察指标
脂代谢指标 总胆固醇,HDL-C,LDL-C,甘油三酯 .骨代谢指标:血请骨钙素,血
请C端交联多肽(CTX)脂代谢骨代谢指标均由卫生部临检中心检测.批间及批内误差符合质量控制要求.骨密度测定:LUNAR骨密度仪,型号DPX-L,测量腰椎前后位(L1-L4)及左髋部的BMD,髋部3个位点分别为:股骨颈,大转子,Ward\'s 三角仪器的精确度(CV)为1%.乳房超声波常规检查.盆腔超声波检查:经阴道超声检查子宫内膜厚度.
4 随访
服药开始后每逢3个月返诊一次,记录同期的伴随药物使用情况,不良事件.服药前,
服药6个月及实验结束时测定血脂和骨代谢指标,服药前及实验结束行骨密度检测.
5 数据处理
连续变量两组均值比较采用ANOVA.分类资料采用Pearson X2 检验,或Fisher精确检
验.
评价指标
疗效指标 骨密度: 有效定义为末次随访测定的腰椎和髋部骨密度 与入组前测定值
比较,RLX组与安慰剂比较,骨密度增加≥2%;为两组变化的差异有显著性.骨代谢:以末次随访测定的值与入组前测定的值进行比较.有效定义为RLX组各项指标显著下降,与安慰组比较差异有显著性.脂代谢:末次随访测定的数值与入组前测定的值进行比较.
6.2 安全性评价 生命指标:比较两组不良事件和严重不良事件发生率,不良事件内容,各
项实验室指标(全血检查,生化指标)用药前后的变化.
结 果
1 对象资料
68例完成研究63例(92.6%).其中RLX组31例(91.2%), 安慰剂组32例(94.1%).两组完成研究率之间无统计学差异,中途退组共5例,雷诺昔芬组3例:其中有1例(1.5%)因不良事件而中止治疗,1例入组后因骨密度值低于方案要求,作为违反方案退出(1.5%),1例为严重不良反应(1.5%).安慰剂组2例:一例关节痛早退出(1.5%),1例因家事出远门不能按期随诊早退出(1.5%).
疗效分析
2.1 骨密度 RLX组用药后腰椎或髋部总骨密度均有显著增加,统计学处理差异均有非常显著意义;安慰剂组用药后腰椎骨密度无变化,髋骨总骨密度有增加,但均无统计学差异.两组用药前后腰椎及髋部骨密度变化的百分数比较:见表1及表2.
表1. 两组用药前后腰椎和髋部总骨密度的自身比较表格
RLX组 n=33
安慰剂组 X±SD安慰剂安慰 安慰剂组 n=34
治疗前
治疗后
P值
治疗前
治疗后
P值
腰椎(g /cm2 )
1.001±0.102
1.025±0.111
<0.001
0.995±0.091
0.992±0.084
0.900
髋骨(g /cm2 )
0.686±0.080
0.700±0.085
0.007
0.712±0.099
0.7160.099
0.396
表2. 两组用药后腰椎和髋部总骨密度变化的百分数比较
RLX组 n=33,—x(S
安慰剂组 n=34,—x(S
P值
腰椎
2.30±2.42
-0.120±3.89
0.0034
髋骨
2.07±3.82
0.67±4.28
0.1651
两组的用药后腰椎和髋部骨密度变化的百分数比较,RLX组明显高于安慰剂组,统计学处理差异均有显著性.
2.2 骨代谢指标 RLX组用药后血骨钙素下降5.10(5.17±4.10)ng/ml(中为数,下同);安慰剂组下降2.70(2.45±3.60)ng/ml;RLX组下降的程度大于安慰剂组,组间变化程度比较统计学差异显著(P=0.0056).RLX组用药后CTX下降1073.00(1158.24±1323.59)pmol/L(中位数,下同),组内比较有显著差异,安慰剂组升高562.00(647.03±1974.17)pmol/L,两组变化程度之间的差异有显著性(P<0.0001).见表3.
表3 两组用药前后骨代谢指标的比较
RLX组
安慰剂组
治疗前后变化 n=33
治疗前后变化n=34
P值
血骨钙素(ng/ml)
-5.17±4.10
-2.45±3.60
0.0056
血CTX(pmol/L)
-1158.24±1323.59
647.03±1974.17
<0.0001
2.3 脂代谢指标 RLX组总胆固醇(中位数)治疗后降低9.00(9.39±27.81)mg/dl,用药前后自身对比差异有显著性,安慰剂组上升12.00(8.03±16.90)mg/dl,差异无显著性.两组变化之间的差异有极显著意义(P<0.0018).RLX组及安慰剂组HDL-C(中位数)治疗后分别降低5.00(6.03±7.09)mg/dl,及6.50(6.91±6.23)mg/dl,用药前后自身对比差异无显著意义.两组的变化之间差异无显著性(P=0.0.3531).RLX组及安慰剂组LDL-C(中位数)治疗后分别下降58.00(51.09±36.40)mg/dl及32.50(32.88±20.22)mg/dl,组内自身对比差异无显著意义,两组下降的程度之间有极显著差异(P=0.0066).
RLX组及安慰剂组甘油三酯(中位数)治疗后分别上升3.00(35.09±207.91)mg/dl,及10.50(7.74±55.74)mg/dl,差异无显著性,两组上升的程度之间差异无显著性(P=0.8768).表4
表4. 两组用药前后各项脂代谢指标变化的比较
RLX组
安慰剂组
P值
治疗前后变化 n=33
治疗前后变化n=34
TC (mg/dl)
-9.39±27.81
8.03±16.90
0.0018
HDL-C (mg/dl)
-6.03±7.09
-6.91±6.23
0.3531
LDL-C (mg/dl)
-51.09±36.40
-32.88±20.22
0.0066
TG (mg/dl)
35.09±207.91
7.74±55.74
0.8768
3 安全性分析
血压,脉搏,血尿常规及肝肾功能均属正常范围内.两组用药顺应性均良好,在用药的顺应性上,统计学处理组间差异无显著性.两组不良事件总发生率之间差异无显著.无一例发生死亡.RLX组发生轰热9例,腿肌痉挛14例;安慰剂组轰热7例,腿肌痉挛10例.RLX组发生率高,但统计学无差异.
早退组5例中,RLX组33例中发生2例(3.9%),脑梗塞1例(间隙灶),心脏神经官能症1例.安慰剂组关节痛1例.(0.98%),两组发生率之间无统计学差异.其他2例退组原因与药物无关.用药过程中两组无阴道出血,子宫内膜均80
每12h
65-80
每12-18h
50-64
每24h
35-49
每24-36h
21-31
每48h
2.3 医嘱上应注明静脉滴注的时间 迅速点滴万古霉素可发生类过敏性反应,快速点滴可引起红人综合症,有时伴有低血压或休克样表现.另外配制液浓度和点滴速度也与血药的峰,谷浓度有关联故要求医生开医嘱时,0.5g的药物至少溶于100ml稀释液,滴注时间应不短于60min.
3 加强肾功能衰竭病人合理使用万古霉素的管理
3.1 临床药师参与用药方案的制定 为避免临床的不合理使用,建议临床对于肾功能损害的病人,当感染类型已确定,病原菌获得阳性结果,药敏试验已获结果后,既通知临床药师,由临床药师根据病人的基本情况直接参与用药方案的制定.
3.2 加强血药浓度的监测 耳,肾毒性为万古霉素最严重的毒副反应,重者可危及生命.而其发生与血药浓度过高有关.当血药浓度>80 μg/ml持续数天后即可发生耳毒性,血药谷浓度>10 μg/ml,易发生肾毒性.由于万古霉素90%由尿排泄,故肾功能不全病人更易发生毒性反应,何况单用肌酐清除率调整用药剂量受到局限,这些公式是事先假定药物排泄同肌酐清除率成线性关系,假定吸收,分布,肝功和蛋白结合率在肾衰时是正常的情况,也不考虑药物的相互作用的情况.为了提高临床的治疗水平,减少不良反应的发生,建议使用时应经常监测血药浓度以调整剂量及给药间期,使血浓度维持在峰值为30～40μg/ml,谷值为5～10μg/ml,出现耳,肾毒性应立即停止用药.
结语
开展药学监护工作是以患者为中心,面向临床的药学技术服务,药师下临床提供药学服务可促进合理用药,提高医疗质量.万古霉素作为一老药,在临床使用已数十年,仍存在不合理用药等诸多问题,由此更反映出药学监护工作对指导临床的重要性,同时对临床药师也提出更高的要求.通过万古霉素的实际指导工作体会到.临床医生欢迎也需要可以真正指导临床用药的药师,这也给医院药学最终服务于临床提供了契机.
参考文献
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[2] Reese,R.E.主编.郭仁宣 苏东明主译.抗生素手册[M].第3版.沈阳:辽宁科学技术出版社,2002:407
头孢类抗生素皮试液的参考配制方法
我国的《药典》中虽未规定头孢菌素类药物使用前必须做过敏试验.但因这类药物与青霉素类药物之间约有10%的交叉过敏现象.因此最好在使用头孢菌素药物前先做过敏试验,尤其对于既往有药物过敏史或属于过敏体质者,以避免严重变态反应的发生.目前对于头孢菌素类药物过敏皮试液的配制方法尚无统一的规定.参考几本药学参考书皮试液最终参考浓度为300-500 ug/m1.为规范头孢类抗生素皮试液的正确配制,根据文献和临床实践经验,现统一头孢菌素类药物皮试溶液的配制方法,供参考:
(1) 0.5g头孢菌素十1ml生理盐水.
(2) 取0.1ml(50mg)稀释至1ml.
(3) 取0.1ml(5mg)稀释至1ml.
(4) 取0.1ml(0.5mg)稀释至1ml.
⑸ 取0.1ml(0.05mg),注入皮内,20分钟看结果.
应用头孢菌素时注意:①对青霉素过敏及过敏体质者应慎用,也曾有个别患者用青霉素不过敏而换用头孢菌素发生过敏.②有的产品在说明书中规定用前皮试,应参照执行.皮试结果的判断按青霉素皮试的规定.③发生过敏性休克可参照青霉素休克同样处理.
谭玲 胡欣
药物不良反应信息
口服美卡素引起过敏反应1例
车 宁1 裕东洁2
( 1 卫生部北京医院药剂科 100730 ,2卫生部北京医院肾内科100730)
患者男,79岁,因高血压长期服用海捷亚1片,qd,3个月后,因血压控制不好,波动较大,改为美卡素(Micardis)[通用名替米沙坦(Telmisartan),勃林格殷格翰国际公司,批号 202019] 80mg,qd,服药5d后,出现躯干皮肤瘙痒,双下肢肿胀,心慌.来院就疹,查体:血压150/75mmHg,心率70次·min-1神清,双眼睑肿胀,躯干皮肤红疹,且逐渐融合成大片红色状,两肺未见罗音,双下肢水肿.初步诊断:药物过敏反应.立即停用美卡素,改用海捷亚,康可,口服开瑞坦10mg,qd,艾洛松软膏外用,炉甘石洗剂湿敷,于d4症状逐渐减轻,两周后,皮疹红斑消退.
本例患者用药期间,虽同时服用金施尔康,维生素C,维生素E等药物,但这些药物均为长期服用,可证实美卡素于该不良反应的发生有\"肯定\"的因果关系.
美卡素为苯并咪唑类血管紧张素II受体阻断剂,选择性阻断血管平滑肌和肾上腺血管紧张素II与受体亚型AT1的结合,阻断血管收缩以及醛固酮的分泌,达到降压目的,耐受性好[1] .临床上主要用于原发性高血压的治疗,它的主要不良反应为腹泻,极少数报道出现血管性水肿,瘙痒及荨麻疹.国内尚无该药引起药疹及水肿的不良反应的报道.本病例提
示,在应用美卡素治疗高血压时,要密切关注其不良反应的发生,及时采取措施.
[参考文献]
[1] 杨惠娣,徐彬. 降压新药替米沙坦[J]. 世界临床药物,2003,24(11):695.
2003年第五期药品不良反应信息通报
阿米卡星注射液的不良反应
阿米卡星注射液,又称丁胺卡那霉素注射液,系氨基糖苷类抗生素.本品对大部分氨基糖苷类钝化酶稳定,临床用于治疗对多种氨基糖苷类抗生素耐药的革兰阴性杆菌所致的严重感染.目前,我国基层医疗单位使用颇为广泛.
截止到2003年第一季度,在国家药品不良反应监测中心数据库中,有关阿米卡星注射液的不良反应病例报告共98例,其中耳鸣4例,听力下降15例,血尿,蛋白尿等7例,晕厥,过敏性休克,呼吸心跳骤停等7例,其中死亡4例.典型病例如
下:
一女性患者,19岁,因上呼吸道感染,发热给予阿米卡星注射液,每日0.2g,用药1天后,患者出现耳部不适,未停药.用药第四天,患者双耳出现听力下降.耳科听力检查结果:左耳25dB,右耳25dB.
阿米卡星可引起严重的不良反应,为防止严重不良反应的重复发生,故提醒临床医师严格掌握适应症,避免不合理使用.使用前应注意询问患者的药物过敏史,对阿米卡星或其他氨基糖苷类过敏的患者禁用,儿童及老年人慎用.同时要选择合理的剂量,避免长期,超量或过速静脉滴注.鉴于氨基糖苷类抗生素普遍存在耳毒性和肾毒性的安全隐患,在用药过程中应注意听力和肾功能检查.
林可霉素注射液的不良反应
林可霉素,又称洁霉素,系由链霉菌产生的一种林可酰胺类碱性抗生素.目前基层医疗单位使用较多.
截止到2003年第一季度,在国家药品不良反应监测中心数据库中,有关林可霉素的不良反应病例报告共144例,严重不良反应有呼吸困难2例,听力下降7例(均为18岁以下),四肢无力,吞咽困难1例,休克样反应16例,表现为面色苍白,血压下降,严重者呼吸心跳骤停,其中5例死亡.典型病例如下:
一女性患者,18岁,因发热,咳嗽给予肌肉注射林可霉素300mg,每日二次.用药后第三天,患者出现双耳耳鸣,未停药.一周后,患者出现听力下降.听力检查:左耳25~80dB,右耳25-90dB.诊断为:药物中毒性耳聋.
一女性患者,46岁,因上呼吸道感染给予肌肉注射林可霉素600mg.注射5分钟后,患者出现头晕,眼花,胸闷,心悸,面色苍白,出冷汗.查体:血压74/48mmHg,心率120次/分.停药后,经对症治疗病情好转.
现有资料提示,林可霉素注射液可引起严重的不良反应.为防止严重不良反应的重复发生,故提醒临床医师严格掌握适应症,加强临床用药监护.使用前应注意询问患者的药物过敏史,禁用于对林可霉素和克林霉素有过敏史的患者.鉴于林可霉素具有神经肌肉阻滞作
用,临床应用时要严格遵循药品使用说明书规定的用法用量,避免超量,过速静脉滴注,与麻醉药,肌松药联合应用时应注意调整剂量.
环丙沙星注射液的不良反应
环丙沙星为第三代喹诺酮类抗菌药物,用于感染性疾病的治疗.
截止到2003年第一季度,在国家药品不良反应监测中心数据库中,有关环丙沙星注射液的不良反应病例报告共780例.其中,皮肤损害426例(占55%),静脉炎164例(占21%),消化系统症状62例(占8%),呼吸困难7例,白细胞减少5例,过敏性休克5例.此外还
有神经,精神异常11例,包括躁狂1例,焦虑3例,癞痫发作2例,意识障碍1例,幻觉1例,失眠3例.典型病例如下:
一女性患者,28岁,原患有癫痫,使用药物后症状得到控制.因感染给予环丙沙星注射液0.4g,静脉滴注.当天下午癫痫发作1.次,次日开始,癫痫频繁发作.
一男性患者,66岁,因左腹股沟淋巴结炎给予环丙沙星注射液100ml,每日二次,静脉滴注.用药第三天,患者出现幻听,幻视.停药后,患者幻听,幻视症状逐渐消失.
现有资料提示,环丙沙星注射液可引起严重不良反应,故提醒临床医师要严格掌握适应症,根据病情需要选择给药途径.对环丙沙星或其它氟喹诺酮药物过敏者禁用;有中枢神经系统疾病者(如癫痫等)应避免用;儿童不宜使用川茁床使用时,注意与其他药物的相互作
用(如茶碱等),同时应注意滴注速度,加强用药监护.
克林霉素注射液的不良反应
克林霉素为林可霉素去羟基氯代化合物,临床上主要用于厌氧菌和敏感的革兰阳性菌引起的感染.
截止到2003年第一季度,在国家药品不良反应监测中心数据库中,有关克林霉素注射液的不良反应病例报告共596例.其中,皮肤损害318例(占53%),消化系统症状165例(占28%),呼吸困难6例,过敏性休克14例.典型病例如下:
一女性患者,28岁,因上呼吸道感染给予克林霉素注射液0.45g,静脉滴注.5分钟后,患者出现面色苍白,口唇发绀,短暂神志不清.查体:面色苍白,口唇紫绀,四肢冰冷,血压0/0mmHg,心率50次/分.
鉴于克林霉素注射液可引起严重不良反应,故提醒临床医师严格掌握适应症,避免不合理使用.使用时严格遵照药品使用说明书的用法用量,注意输注速度,避免疗程过长,同时在用药过程中加强临床监护.用药前详细询问药物过敏史,对克林霉素和林可霉素过敏者禁用.克林霉素具有神经肌肉阻滞作用,与麻醉药,肌松药联合应用时应调整用量.此外,克林霉素体内血浆蛋白结合率较高,与其他药物联合使用时应注意药物相互作用.
(国家药品不良反应监测中心供稿)
WHO全球药物不良反应信息
利巴韦林与a-2b干扰素联合应用可诱发脑出血
利巴韦林(ribavirin)联合a-2b干扰素治疗丙型肝炎有效是在2001年11月发现的,日本估计已有26 000例丙肝患者接受此种联合治疗.日本卫生劳动福利部(MHLW)指 出,利巴韦林联合a-2b干扰素治疗丙肝时有发生脑出血的可能性.其根据是,MHLW曾在2002年9月收到4例发生脑出血(包括1例蛛网膜下腔出血而死亡)的报告.在2002年9月以后,MHLW又收到11例利巴韦林联合a-2b干扰素治疗丙肝引起脑出血的报告.脑出血多见于高血压及糖尿病患者.因此,MHLW指出,在此两种药品的说明书中必须指出,此两种药物联合治疗丙肝时,有引起脑出血的危险性.
帕利佐单抗要标示过敏反应的危险性
帕利佐单抗(palivizumab)在美国用于预防儿童呼吸道合胞病毒引起的严重下呼吸道感染,其过敏反应的发生率很低(<1例/10万患者),常在再次使用帕利佐单抗后发生, 但也有极少数病例在第一次使用时即发生过敏反应的报告.发生严重过敏反应的患者必须停用帕利佐单抗,而轻度过敏反应的患者,如须再次使用帕利佐单抗,应在用药前准备好肾上腺素以防不测.在呼吸道合胞病毒感染的好发季节,注射第6次或大剂量帕利佐单抗引起的药物不良反应事件的性质和频度,与前5次的注射相似.
新西兰已将多种中成药撤出市场
新西兰卫生部的药物安全权威权机构已将下列几种中成药撤出市场.
冠心苏合胶囊,龙胆泻肝丸及ZhiyuenXingin颗粒:均含有马兜铃酸,可导致严重肾脏损害及泌尿道癌症.
伟哥王片:含处方药西地那非(sildenafil).
三九感冒片:含处方药双氯芬酸钠及氯苯那敏.
银翘解毒片:含氯苯那敏,双氯芬酸钠及对乙酰氨基酚.
牛黄解毒片:含4%砷.
消渴丸:含降血糖处方药格列本脲.
Shuenfeng霜:含抗真菌处方药酮康唑.
Dezhong鼻炎滴剂:含盐酸麻黄素.
扎鲁司特引起肝功能损害
扎鲁司特(zafirlukast)是预防和长期治疗成人和12岁以上儿童哮喘的药物.加拿大阿斯利康制药公司忠告:如服药后出现嗯心,疲倦,食欲减退,流感样症状,左肋下或胃痛,巩膜黄染等肝功能损害的症状及体征,不必等肝功能试验报告就应该立即停用扎鲁司特.如肝功能试验异常(血清ALT升高)就不能使用扎鲁司特.原有肝损害包括肝硬化的患者,不推荐使用扎鲁司特.有报告扎鲁司特只引起高胆红素血症而无其它肝功能异常的ADR,特别是妇女用扎鲁司特40mg·(kR·d)—1容易出现黄疽.大多数患者停用扎鲁司特后肝酶可恢复正常,罕见停药后继续发展为肝功能衰竭.如服扎鲁司特后出现肝功能损害必须立即就医.
氟喹诺酮类药物引起肌踺疾患
澳大利亚ADRAC截止2002年12月收到112例氟喹诺酮类药物引起肌踺疾患的ADR报告,包括30例肌踺断裂.100例由环丙沙星引起,诺氟沙星9例,加替沙星,依诺沙星及莫西沙星各1例.106例中,60岁以上老年人73例,50—60岁20例.47例与肾上腺皮质激素合并应用.ADRAC提醒处方医师,老年人及氟喹诺类药物与肾上腺皮质激素合用是增加肌踺疾病ADR的危险因素.
西沙必利高剂量片剂撤出市场
澳大利亚处方集(2002年25卷第6期)忠告读者:西沙必利生产厂家已将20mg高剂量片剂撤出市场,所有应用西沙必利的患者在用药前及治疗后要监测肾功能及心电图,而且要每3个月监测一次(文献上有西沙必利引起QT间期延长及尖端扭转性定性心动过速的报告).限制使用西沙必利的主要原因是导致心律失常.有少数胃肠道疾病需要用西沙必利治疗,西沙必利仅限于其它药物治疗无效的胃轻瘫及严重胃—食管反流性疾病.
依他西特与重组人白介素—1受体拮抗药合用可增加严重感染的发生率
加拿大Amgen制药公司与加拿大卫生部联合提出警戒:依他西特(etanercept)与重组人白介素—1受体拮抗药(1L-IRa)联合应用,比单用依他西特时发生严重感染的危险性增加.此警戒的基础是最近美国完成的临床试验,比较依他西特单用与依他西特合用IL-IRa治疗类风湿性关节炎的疗效及安全性试验.此试验证明:①依他西特合用IL1Ra治疗的患者,发生严重感染的患者较单用依他西特为高;②两药合用治疗类风湿性关节炎的疗效并不比单用依他西特好.
依他西特与英利西单抗合用可导致淋巴增生性疾病
美国FDA及国际癌症协会指出,依他西特与英利西单抗(infiiximab)合用可导致淋巴增生性疾病.FDA2001年11月~2002年9月通过不良事件报告系统收到68例可能或很可能由此两药合用引起的淋巴瘤.1999年5月及2000年较早收到的26份报告,其中18例开始用依他西特后平均8周发生淋巴瘤.研究者发现,此种情况与用免疫抑制药治疗器官移植患者发生的淋巴瘤很相似.研究者还发现2例患者,1例用依他西特,另1例用英利西单抗治疗后发生淋巴瘤,在停用依他西特及英利西单抗后淋巴瘤\"自然缓解\".
来氟米特引起的ADR
加拿大卫生部从2002年3月29日一2002年5月31日收到99例疑为与来氟米特(1eflunomide,消炎镇痛药)有关的ADR报告.79例为严重ADR,其中4例死亡.ADR报告有血液系统20例,肝胆系统11例,呼吸系统11例.此外,15例与甲氨蝶呤合用使毒性增加.所有使用来氟米特的患者均要监测肝功能及骨髓功能.
奈法唑酮引起肝损害
奈法唑酮(nefazodone)为抗抑郁药,从1994年在全球上市,估计有1 100万人用此药.2000年9月新西兰药物不良反应委员会(MARC)注意到奈法唑酮引起肝脏ADR的发生率为3.9%oo此时,WHOADR数据库已有奈法唑酮引起肝损害的报告235例.
加拿大1994年奈法唑酮上市至2002年7月24日,加拿大卫生部收到奈法唑酮引起的胆道不良反应的报告123例.加拿大卫生部在2001年7月已提出警戒奈法唑酮有引起肝损害的危险性.
1995年奈法唑酮在瑞典注册上市,2002年由于肝脏不良反应,施贵宝公司已主动将奈法唑酮从瑞典撤出市场.荷兰药物评估委员会在2002年11月声明要研究奈法唑酮与肝脏不良反应,但2002年12月施贵宝公司给荷兰药物评估委员会的信中声明,将于2003年4月在荷兰停止销售奈法唑酮.施贵宝公司还计划不久的将来在丹麦停止销售奈法唑酮.2003年1月8日施贵宝计划在所有欧洲国家停止销售奈法唑酮.
在美国通过对Meclwatch的自发报告,有109例与奈法唑酮有关的严重肝损的报告,至少有23例发生肝衰竭及16例进行肝脏移植及(或)死亡.FDA估计用奈法唑酮引起肝衰竭的发生率,每年至少每250 000~ 300 000例中有1例.肝衰竭常在用药后2周--6个月内发生.
除肝毒性外,奈法唑酮上市后还有阴茎异常勃起,低血压及晕厥等ADR报告.奈法唑酮被P450 3A4酶代谢.因此,其他抑制1~450 3A4酶的药物(酮康唑,红霉素及伊曲康唑)可延缓奈法唑酮清除.相反,卡马西乎及利福平能促进P450 3A4酶从而增加奈法唑酮清除.服用阿司咪唑,特非那丁或西沙必利的患者,禁用奈法唑酮. 到目前为止,WHOADR数据库已有奈法唑酮引起肝脏损害ADR的报告449例.
(本刊资料室)
首次报道的严重药物不良反应
莫西沙星(Moxifloxacin)引起视神经炎1例
首次报道一位22岁的女性鼻窦炎患者使用莫西沙星(Avelox ,剂量未报道)后导致视神经炎.
首次用药后,引起昏迷和嗜睡,2d后减轻.该患者同时口服避孕药.继续莫西沙星治疗4d后,左眼视觉丧失,并请了眼科会诊,继续莫西沙星治疗6d.核磁扫描(MRI)结果排除了多发性硬化,但报道说视力不可能恢复了.
译自Reactions 11 Jan 2003 No933,刘治军译 傅得兴校
加替沙星(Gatifloxacin)引起低血糖1例
首次报道加替沙星可以导致老年患者低血糖症.
患者男性,73岁,患有慢性阻塞性肺部疾病(COPD),该病人有2型糖尿病病史.使用加替沙星治疗COPD恶化,加替沙星开始治疗剂量为400mg·d-1,4d后出现盗汗,颤抖,恶心,呕吐,昏睡,呼吸困难,咳嗽加重.病人同时服用华发令,胺碘酮,赖诺普利,夫噻米,阿托伐他汀,阿米替林和地高辛,在加替沙星治疗前停用了格列本脲和二甲双胍.检查病人的血压为79/49mmHg,血糖为22mg·dL-1.
该病人使用沙丁胺醇和溴化异丙基阿托品,其呼吸症状得到缓解.然而,尽管使用了3支50%葡萄糖和食物,病人的血糖变动为16-80 mg·dL-1.停用加替沙星治疗,继续给予50%葡萄糖,大约24h后,其血糖升高到100 mg·dL-1以上,缓慢停止给予葡萄糖.入院后d2开始使用格列本脲和胰岛素控制血糖.d3后出院.
译自Reactions 11 Mar 2003 No942,刘治军译 傅得兴校
加替沙星(Gatifloxacin)导致心动过缓性晕厥2例
首次报道加替沙星在老年患者可以导致心动过缓性晕厥(bradycardic syncope)2例.两位84岁的老年女性使用加替沙星治疗时出现心动过缓性晕厥.
患者1,口服加替沙星400 mg·d-1治疗COPD,4d后因晕倒在浴室被送到急诊室,主诉左臂和左肩痛疼.该病人同时服用缬沙坦,奥美拉唑,阿托伐他汀,甲状腺素,格列吡嗪,夫噻米和赛来西布(celecoxib).体检结果,心率36次·min-1,同时肾功能不全.停用加替沙星同时皮下用药恢复心率.入院2h后,又恢复窦性心律.观察期间无临床症状而出院.
患者2,接受加替沙星治疗(剂量未见报道)尿路感染3d后因多次摔倒,虚弱和意识丧失被送到医院.该病人同时服用地高辛,华发令,阿托伐他汀,夫噻米,地尔硫卓,阿司匹林,洛沙坦,雌二醇,胰岛素和单硝酸异山梨醇酯.体检结果,心率35次·min-1,ECG显示心房纤颤,心室频率38次·min-1,QRS为110ms,仅示心动过缓.实验室检查发现地高辛浓度为5.3ng·mL-1.停用地高辛,地尔硫卓和加替沙星后,其地高辛水平在此后4d内降低至2.1 ng·mL-1,心室反应得到改善,不再使用地高辛.其心率为70次·min-1,无心律不齐症状后出院.
译自Reactions 10 May 2003 No950,刘治军译 傅得兴校
环丙沙星(Ciprofloxacin)致致死性血栓性血小板减少性<B style=\'color:black;background-color:#ffff66\'>紫癜1例
首次报道环丙沙星可导致致死的血栓性血小板减少性<B style=\'color:black;background-color:#ffff66\'>紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura).一位43岁女性病人因可疑急性膀胱炎用环丙沙星治疗时出现血栓性血小板减少性<B style=\'color:black;background-color:#ffff66\'>紫癜,随后死亡.
该病人开始口服环丙沙星500 mg·d-1,d2因皮肤苍白,右肩出现瘀瘢,意识改变,颈部僵硬入院.体检双侧颈部Babinski反射阳性.血液检查显示伴有中性粒细胞增高的炎症,严重的血小板减少症和溶血性贫血.并有肝功障碍,中度肾功能不全,尿蛋白和镜下血尿.CT扫描发现大脑皮层右前叶低密度和多处空白影.
由于怀疑是细菌性脑膜脑炎伴随弥漫性血管内凝血,因而静脉注射氨苄西林,头孢噻肟,甲强龙,苯妥英和雷尼替丁.入院后给予8L血浆后,d2进行腰穿,脑脊液细菌培养阴性.因此诊断为血栓性血小板减少性<B style=\'color:black;background-color:#ffff66\'>紫癜(TTP)并进行了血浆置换.EEG显示弥漫性脑病症状,d3的CT显示弥漫性脑内水肿,蛛网膜下腔出血和多发性腔隙性低密度影.于d4死亡.
译自Reactions 3 May 2003 No949,刘治军译 傅得兴校
头孢噻肟(Cefotaxime)引起多型性红斑(Stevens-Johnson Symptoms)1例
首次报道头孢噻肟在老年病人可引起多型性红斑.一位72岁女性患者用头孢噻肟治疗上呼吸道感染时出现了多型性红斑.
病人开始头孢噻肟1g qid iv,3d后出现全身性的斑丘疹性皮疹,伴随着嘴,眼,外生殖器部位的皮肤和黏膜糜烂,同时有发烧,不适,关节痛,肌痛和意识模糊.体检发现BP,心率和呼吸分别为100/70mmHg,110次·min-1和24次·min-1.出现水疱,全身皮肤和黏膜Nikolshy症阳性,表皮剥脱小于体表面积10%.眼科检查显示化脓性结膜炎伴有角膜溃疡糜烂.实验室检查提示嗜酸性细胞增多,肝转氨酶轻度升高,间质性肾炎.
病人除停用达肝素钠(dalteparin sodium)外,并以环丙沙星替代头孢噻肟治疗,还用了短期的皮质类固醇类药物.1周后症状明显改善,20d后出院.1月后的随访显示身体状况良好.
作者评论,\"头孢噻肟可能引起SJS的诊断在我们的病历报告中主要是一种推测,然而应该考虑是很可能的诱因之一.\"
译自Reactions 9 Aug 2003 No963,刘治军译 傅得兴校
新药咨讯
爱普列特
吴 娜 吕俊玲
(卫生部北京医院药剂科,100730)
[通用名称] 爱普列特片
[英文名称] Epristeride Tablet
[化学名称] 17β–(N–叔丁基–氨基–甲酰基)雄甾–3,5–二烯–3–羧酸
[药理作用] 良性前列腺增生症(简称BPH)是中老年男性的一种常见病,BPH的发生发展依赖于雄激素—睾酮及年龄因素的共同作用.双氢睾酮(DHT)是睾酮的重要活性形式,前列腺内的睾酮在5α–还原酶的作用下转化为DHT,DHT与前列腺细胞内雄激素受体结合,促使前列腺生长.爱普列特是一种新型非竞争性5α–还原酶抑制剂,它可与5α–还原酶及NADP+形成三元复合物,从而抑制睾酮向DHT转化,使前列腺内的DHT的含量下降,达到抑制前列腺增生的目的.临床前研究发现爱普列特能使动物前列腺及血清中DHT降低,而不降低血清中睾酮水平,并使前列腺体积明显缩小.
[药代动力学] 临床药代动力学呈二房室模型,它在消化道中吸收迅速,给药后0.25小时就能测出药物存在于血清中,3‐\4小时血药浓度达峰值,消除相半衰期(Τ1/2β)为7.5小时.连续给药(5mg/次,每日2次)第6天,血药浓度可达稳态.主要经胃肠道排泄,经肾脏排泄很少.平均蛋白结合率高达97%.表观分布容积约等于0.5L/Kg,与人体的体液量基本相当.
[适应症] 爱普列特适用于治疗良性前列腺增生症,改善因良性前列腺增生的有关症状.
[用法用量] 口服,每次1片(5mg),每日早晚各一次,饭前饭后均可,疗程4个月或遵照医嘱.
[不良反应] 可见恶心,食欲减退,腹胀,腹泻,口干,头晕,失眠,全身乏力,皮疹,性欲下降,勃起功能下降,射精量下降,耳鸣,耳塞,髋部疼痛等,其发生率约为6.63%.
[禁忌] 对本组分过敏者禁用.
[注意事项] 服用本品的患者在使用血清PSA指标检测前列腺癌时,应提请医生充分考虑患者服用本品而导致血清PSA下降的重要因素.治疗前需明确诊断,注意排除外感染,前列腺癌,低张力膀胱及其它尿道梗阻性疾病等.对孕妇及哺乳期妇女用药尚不明确.
[药物相互作用] 尚不明确.
[规格包装] 片剂,5mg,10片/板,1板/小盒,铝泡罩包装.
[贮藏] 遮光,密闭,在阴凉干燥处保存.有效期暂定二年.
[生产厂家] 江苏联环药业股份有限公司
盐酸雷洛昔芬片
刘凤琴,纪立伟
(卫生部北京医院药剂科,100730)
[通用名称] 盐酸雷洛昔芬片
[英文名称] raloxifene hydrochloride
[化学名] [6-羟基-2-(4-羟苯基)苯并[b]噻吩-3-基]-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]-苯基]-甲酮盐酸盐.
[商品名] 易维特
[性 状] 为本品白色椭圆形薄膜衣片
[药理作用] 本品对雌激素作用的组织有选择性激动和拮抗作用,是选择性雌激素受体调节剂.它对骨骼和部分对胆固醇代谢有激动作用,可改善血脂(降低总胆固醇和低密度胆固醇);对下丘脑,子宫和乳腺无刺激作用.在目前的实验中尚未发现雷洛昔芬的生殖毒性.
[药代动力学] 本品口服在胃肠道吸收迅速.进入循环前被大量葡糖醛化,绝对生物利用度为2%.广泛分布于肝脏,肺,脾,肾,分布容积不依赖于剂量.与血浆蛋白结合紧密(98%-99%).大部分雷洛昔芬参与首过代谢转化为葡糖醛基结合物:雷洛昔芬-4-葡糖苷酸,雷洛昔芬-6葡糖苷酸,雷洛昔芬-4,6-葡糖苷酸.通过肝肠循环维持雷洛昔芬的水平.血浆半衰期为32.5h.绝大部分雷洛昔芬及其葡糖醛酸代谢产物主要通过粪便在d5内排泄,经尿排泄部分小于6%.
[适应证] 主要用于预防和治疗绝经期后妇女的骨质疏松症.能显著降低锥体骨折发生率.
[用法用量] 口服,1片(60mg),qd.饭前饭后服用均可.需长期服用.建议饮食钙摄入量不足的妇女同时服用钙剂及维生素D.或遵医嘱.
[不良反应] 常见有面部潮红,绝经后妇女发生率为18%(与剂量相关),乳腺癌患者发生率为30%;发生静脉栓塞是对照组的3～4倍,肺部栓塞是对照组的2倍;乳腺疼痛或肿胀的发生率与对照组相似,子宫出血和子宫内膜增厚的发生率也与对照组相似.另外,还有子宫出血,恶心,皮疹,衰弱,血压升高,转氨酶升高等报道.
[禁忌征] 1可能妊娠的妇女绝对禁用.2患有及既往患有静脉血栓栓塞性疾病者,包括深静脉血栓,肺栓塞和视网膜静脉血栓者,肝功能减退包括胆汁淤积者,严重肾功能减退者,难以解释的子宫出血者,对雷诺昔芬或片中所含赋形剂过敏者禁用本品.3 不宜用于有子宫内膜癌症和体征者.
[药物相互作用] 雷洛昔芬作为一个选择性雌激素受体调节剂,在子宫,乳腺组织中可拮抗雌激素的作用,而在骨,脂代谢方面具有拟雌激素作用,与钙合用可显著提高预防骨丢失的作用.
[规格包装] 片剂,60mg,7片/盒.
[参考价格] 60mg×7片:￡99.
[贮存条件] 避光,30℃以下干燥处保存.有效期2年.
[生产厂家] 礼来苏州制药有限公司
医院制剂
我院制剂室的GPP建设
纪立伟,房建和,刘 丽
(卫生部北京医院药剂科,北京 100730)
[摘要] 根据GPP要求,结合制剂室2002-2003年年检结果,阐述了我院制剂室质量管理系统的组成,存在问题及整改措施.
[关键词] 医院制剂;质量管理;GPP
The Establishment of Quality Management System for
Pharmaceutical Preparation Dispensed in Hospital
JI Li-wei,FANG Jian-he,LIU Li
(Department of Pharmacy ,Beijing Hospital, Ministry of Public Health, 100730)
[ABSTRACT] According to the requirement of GPP and results of the annual examination of 2002-2003 ,this paper reviewed the constitution ,problem and management of the quality management system for pharmaceutical preparation dispensed in Hospital.
[KEY WORDS] pharmaceutical preparation dispensed in Hospital; quality management;GPP
医院制剂是工业制药的有益补充.它可以生产一些有效期短,需求量小,储藏运输不便,周转较快,临床疗效确切的药品.从建国以来,因其本身具有极大的灵活性,实用性的特点,医院制剂一直为医院的医疗服务发挥着重要的作用.但在医院制剂室的发展中也暴露出许多问题.如原料,包装材料管理不严格,制剂质量不稳定,人员素质不整齐等.这些问题都直接或间接地影响着药品质量.随着国家及地方药品监督管理局的相继建立,对药品生产的管理已逐步走向正规化,国际化.在要求药品生产企业达到GMP标准的同时,为了加强对医疗机构制剂的质量管理,2001年3月国家药品监督管理局颁布了《医疗机构制剂质量管理规范》(GPP)[1].规范中的\"医院制剂\"是指医院根据本单位临床需要而常规配制,自用的固定制剂.
我院制剂室于2001年11月获得了北京市药品监督管理局颁发的医疗单位制剂许可证.经过药剂科领导和同志们的共同努力,我院制剂质量管理系统已初具规模.
质量管理系统
1 人员组成和职能 我院由主管院长,医务处处长,药剂科主任以及临床科室主任组成的药事委员会,对全院的药学工作,包栝制剂工作进行领导,监督及管理.由主管院长任组长的制剂质量管理小组,成员有医务处处长,药剂科主任,制剂室药检室负责人,门诊药房及病房药房负责人,定期或不定期的对制剂室质量进行检查,监督.他们认真负责,在药品管理的各个环节严把质量关,及时反馈信息,保证了临床用药的安全.
制剂室由药剂科主任直接领导.目前制剂室全组共7人,其中主管药师5人(其中包括硕士2人),药师1人,工人1人.
主管制剂,药检室负责人均是主管药师以上职称,从事制剂,药检工作20年以上.
2 硬件建设 制剂室占地总面积1190 m2,建筑面积5950 m2.洁净区按制剂工序布局,坚持人,物流分开,一般区和洁净区分开,办公室,休息室与配制室分开的原则.
目前制剂室具有相应设备40多台,其中主要设备有反渗透纯水机,五效蒸馏水机,远红外干燥箱,烘干机,粉碎机,乳化罐,液体及软膏灌装机,空气净化设备,洗瓶机等
药检室目前有各种仪器设备30多台,包括高效液相色谱仪,紫外分光光度仪,微粒测定仪,pH计等.以上设备能满足各种常规制剂要求.
3 质量管理 我院制剂室制定生产管理文件93个,质量管理文件60个.另有原料,辅料领发,消耗制度,投料配制,分装核对制度,成品检验,留样观察制度等.在实际工作中根据规定要求组织实施.
3.1 对于药品监督管理部门下发的批示,法规,简报,制剂许可证,批准文号的文件,均归档备查,并由专人负责管理[2].其中批准文号文件是我们制定操作规程的依据.
3.2 原辅料均符合法定药品及化学品质量标准.有合法的进货厂家,药品有注册商标,合法厂牌,批准文号,生产批号等.原辅料均在有效期内使用.
3.3 生产用水,纯水,注射用水均按国家药典规定的标准进行检验.
3.4 包装材料由合法厂家,有\"三证\"及国家药监局批准的\"药品包装材料和容器注册证(1类)\"提供,符合标准.
3.5 所有标签均按照药监局有关规定标准制做,标明制剂名称,规格,用法,用量,配制单位,有效期等.按品种,规格,专柜存放,专人保管.标签按实际需要量领取,做到标签出入库,领用有记录,专人签字,严防流失.
3.6 制剂室配制制剂均按我院制定的操作规程进行配制.操作规程卡片与2001年验收文件相一致.
3.7 每批制剂均有完整的配制记录.配制记录保存一年以上.
3.8 有完整的检验原始记录及制剂检验报告单,实行双签字制度,记录保留两年以上.
3.9 由院长授权药剂室负责人,药检负责人进行制剂生产全过程的管理和检验,复核签字,决定制剂发放.
4 卫生管理 为保证制剂质量,我们根据实际情况和GPP建立了较为完善的卫生管理制度.
4.1 制剂室全体人员每年体检一次,均建有健康档案.
4.2 配制灭菌制剂前操作台用70%酒精消毒清洁,紫外线消毒半小时.
4.3 洁净工作服,工作鞋,工作帽,每周由专人专用洗衣机清洗一次,并用紫外线消毒.不同洁净级别房间的工作服,做到分别清洗,消毒.
4.4 地漏每周消毒一次,每两个月更换一次消毒液.
4.5 周五下午对净化区所有操作台,凳子,地漏等进行清洁,紫外线消毒半小时.
存在问题
北京市药品监督管理局东城分局于2003年11月26日对我院制剂室进行2002-2003年度工作检查.此次检查以GPP为基础,以《医疗制剂许可证》验收标准为依据,并按照制剂室年检评定标准逐条进行对照打分.检查的项目主要包括人员与机构,厂房和设施,设备,物料,卫生,配制管理,质量管理等方面.在检查中发现一些问题.
没有制定年度人员培训计划,没有对各类人员进行技术培训.
制剂室控制区的墙壁有裂缝.洁净区地面有积水.
无明确洁净度等级检测设备.
标签销毁记录不详细.
未进行投料和产出的物料平衡检查.
个别制剂配制记录不完整,不规范.个别制剂配制记录有涂改.
整改措施
针对年检过程中出现的问题,我们经认真讨论,提出以下整改措施.
组织制剂相关人员学习《药品管理法》《药品管理实施条例》,《医疗机构制剂质量管理规范》及《医疗机构制剂许可证》验收标准.组织技术培训并对相关人员进行理论和实践考核.建立各类人员(在岗职工,进修人员,实习人员)培训考核档案.
在实际配制落实核对制度.尝试进行制剂物料平衡环节的管理.
继续加强制剂室硬件建设.对房屋,地面存在的问题及时联系有关部门予以解决.
加强对各种原始记录(配制记录,标签销毁记录,返工记录,不良反应登记等)的管理.将责任落实到个人.
结语
经过近两年的不懈努力,制剂室的GPP管理系统已初步建立.各种管理文件也在实际工作中逐渐健全.但在质量管理实施的过程中,我们发现尚缺乏对管理制度的有效监控和验证.医院制剂室的岗位多,人员少,责任重.如何转变原有的观念,在繁重的实际工作中切实贯彻执行《医疗机构制剂质量管理规范》,使医院制剂管理走向正规化, 保证制剂质量,是对药学工作者提出的具体要求.
[参考文献]
国家药品监督管理局令. 医疗机构制剂配制质量管理规范(试行),2001年第7号
张坤江,姚海,石莉,等.医院制剂质量管理的体会.中国药事,2003,17(7):439-440.
我院新制剂产品介绍
房建和
(卫生部北京医院药剂科 100730)
1. 氯霉素甲硝唑擦剂
【处方】:
氯霉素 20g
甲硝唑 7.5g
二甲基亚砜 280ml
乙醇 500ml
蒸留水 适量
全量 1000ml
【性状】本品为无色至淡黄色澄明液体.
【作用与用途】本品具有抗细菌,真菌,消炎等作用.用于治疗痤疮,酒渣鼻,脂溢性伴毛囊性皮炎等.
【用法用量】外用,涂于患处,一日2次.
【规格】塑料瓶,每瓶装车30ml
【贮藏】遮光,密闭,在凉暗处保存.
【有效期】暂定6个月.
【价格】3.20元
2. 新霉素氯已定软膏(原:复方新霉素软膏)
【处方】
硫酸新霉素 10g(1000万单位)
醋酸氯已定 2g
冰片 10g
无水羊毛脂 100g
黄凡士林 878g
全量 1000g
【性状】本品为黄色软膏
【作用用途】本品具有杀菌,消炎等作用.主要用于局部外伤感染,小面积I°,Ⅱ°烧,烫伤,以及脓胞疮等化脓性皮肤病.
【用法用量】局部外用,涂于患处.
【包装规格】20g/盒.
【贮藏】密闭,在干燥阴凉处保存.
【有效期】暂定1年.
【价格】3元
中药园地
煎药机药液成品的质量研究调查
贺 鹏
(卫生部北京医院 100730)
中药是我国传统医学的精粹,因其独特的疗效及较低的毒副作用,已越来越受世人的重视.临床上,汤剂制备的质量直接影响到患者的治疗效果,药物的煎煮过程是一个非常重要的环节.明代的李时珍在《本草纲目》中就提出:\"凡服汤药,虽品物专精,修治如法,而煎药者卤莽造次,水火不良,火候失度,则药亦无功.\"讲的就是这个道理.但长期以来,中药汤剂的制备,一直沿用传统的人工方式,不同人员操作之间的差异,严重影响疗效.此外,费时费力,浪费资源,非常不经济.加之,整个煎煮和灌装过程在开放状态下进行,使得煎药质量和卫生问题成为困扰中药汤剂安全有效地应用的一大难题.煎药机的出现在某种程度为人工煎药提供了一种替代模式,将传统方法与现代科技有机地结合在一起,让汤剂制备成为方便,卫生的工作,提高了工作效率.并且符合现代社会的医疗需要,提高了用药依从性..现将煎药机煎药与传统方法煎药加以比较.
1 煎药机与传统方法煎药得膏率及部分有效成分的比较
中药汤剂在制备过程中究竟发生了什么化学反应,这是亟待认真研究的重要问题.由于目前物理,化学等手段的不足,谁也不清楚在煎药锅中到底提取出了哪几种有效成分或生成了什么新成分.因此,将汤剂制备中得到的总固体的量的多寡作为评价汤剂质量的相对标准,是一个无奈而合理的权宜之计.当然可以辅之以对标志性成分的检测,但哪个标准更科学合理,目前尚不宜过早下结论.煎药机煎煮与传统方法煎药所得总固体量(即得膏率,下同)和标志性化学成分究竟孰多孰少,的确值得做一番比较与研究.为此,上海中医药大学附属龙华医院就中药煎药机与传统煎药方法做了对比实验[1],实验内容与结果见表1-3.
表1 得膏率比较(生地,葛根,虎杖各300g)
机器煎煮测得量(g)
人工煎煮测得量(g)
机器煎与人工煎比较(%)
162
112
+44.64
表2 中药肉桂,秦皮等部分有效含量的比较
中药
有效成分
机器煎煮测得量
(mg)
人工煎煮测得量
(mg)
机器煎与人工煎比较
(%)
肉桂
桂皮醛
1002.8
478.38
+109.62
秦皮
秦皮甲素
430.48
414.49
+3.86
黄芪
黄芪甲甙
39.33
34.93
+12.60
麻黄
麻黄碱
367.81
309.64
+18.79
表3 石决明,瓦楞子中微量元素的比较(先煎,采用原子吸收光谱法测定)
药名
元素
机器煎煮测得量
(μg)
人工煎煮测得量
(μg)
机器煎与人工煎
比较(%)
石决明
Fe
380
80.5
+372.05
Zn
150
17.5
+757.14
Mn
220
31.5
+598.41
Cu
90
10.5
+757.14
瓦楞子
Fe
690
210
+228.57
Zn
250
9
+2677.78
Mn
230
27
+751.85
Cu
70
30
+133.33
从以上做出的实验结果来看,可以初步发现以下事实:①得膏率是因药而异的,不同的药物,得膏率的比较结果不尽相同;②含挥发性成分的药物,因煎药机是在封闭的情况下煎煮,不易挥发,所以机器煎比人工煎含量高;③矿物,贝壳类药物因质地坚实,在高温且高压的情况下,比较容易提高煎出率,所以这类药物,机器煎比人工煎有效成分含量高;④一般成分,如秦皮甲素,黄芪甲甙,麻黄碱等,机器煎比人工煎含量略高,或基本相同,差异不大.
2 中药煎药机煎煮药液成品的卫生学检测
中药煎药多年来一直承袭古法,整个煎煮与灌装过程在开放状态下进行,所得药液易污染,发酵和霉变,药液在低温条件下一般也只能保存2天,不便储存,携带,药液质量难以控制.而新型煎药设备煎药机与包装机连为一体,煎煮和包装为封闭过程,减少了污染.包装袋采用无毒,无菌的进口复合膜材料,抗温,抗压,保鲜,卫生状况得到良好的改善,使服用中药液安全卫生.中国中医研究院对煎药机煎煮的药液成品进行了卫生学检验[2],得出实验内容和结果如下.
在温度20℃的自然条件下,对祛毒汤(苦参15g,防风12g,生地榆20g,黄柏12g,蒲公英15g),抗感方(银花15g,连翘12g,炙麻黄6g,杏仁10g,桔梗10g,豆豉12g),补肾方(熟地12g,枸杞子12g,山萸肉10g,肉苁蓉15g,把戟天15g,鹿角胶10g),疼痛方(当归12g,川芎10g,生地15g,牛膝10g,地龙12g,土鳖虫6g,生黄芪30g)药液成品进行了检验,结果见表4.
表4 中药药液成品卫生学检验结果
天数
祛毒汤
抗感方
补肾方
疼痛方
杂菌总数
(mg/个)
霉菌与酵
母菌数
(mg/个)
杂菌总数
(mg/个)
霉菌与酵
母菌数
(mg/个)
杂菌总数
(mg/个)
霉菌与酵
母菌数
(mg/个)
杂菌总数
(mg/个)
霉菌与酵
母菌数
(mg/个)
1天
0
0
167
0
1
1
1
1
3天
0
0
190
25
3
1
3
0
7天
0
0
161
24
10
3
12
3
28天
0
0
107
21
48
4
48
4
56天
0
0
57
17
11
4
11
4
70天
0
0
49
15
9
4
10
4
从以上的试验结果可以看出:①普通植物类的药液,在20℃的自然条件下,储存70天,按(86)部颁《药品卫生标准》检验符合标准;②含胶类药物的药液,在20℃的自然条件下,储存70天,按(86)部颁《药品卫生标准》检验符合标准;③含动物蛋白类药物的药液,在20℃的自然条件下,储存70天,按(86)部颁《药品卫生标准》检验符合标准;④含豆豉类药物的药液,在20℃的自然条件下,随时间的延长,杂菌数量逐渐减少,这主要是由于中药本身抑菌的作用所致,储存70天,按(86)部颁《药品卫生标准》检验符合标准.
3 小结与讨论
由煎药机取代传统方法煎药可以说是中医中药史上一次较大的改革.从直观上看,优点很明显,但最重要的还要看有效成分的煎出率如何.以上研究结果表明,机器煎药与人工煎药比较,在得膏率,标志性成分含量,卫生学等方面,煎药机煎药或有明显优势,或不亚于传统的人工煎药方法.总的来看,可以保证煎药质量,是一种切实可行的方法.
有患者反映煎药机所得药液成品比按传统煎药方法所得的煎液在颜色和味道上相对清淡.这可能是以下原因造成的:①传统煎药方法由于是暴露在空气中进行操作,难免药物与空气中的氧会发生氧化反应,造成药液色泽较深,尤其是对含有鞣质的药物,影响更大.而煎药机相对于传统煎药方法,是在密封性能良好的煮药罐中进行煎煮,减少了发生氧化反应的可能性,因此药液色泽较清;②传统煎药方法由于过滤方法的局限,所煎得药液不溶性固体成分含量较高,是一种混悬液.但煎药机煎出的药液煎煮后趁热立即过滤(过滤是通过无纱布袋及包装机上的过滤网),沉淀数量很少,颗粒也较微细,因而可以得到相对澄明的药液.所以煎药机煎煮得到的药液相对清淡,是有一定原因的,并非无据可考.
诚然,煎药机的使用也是近几年的新生事物,相信还有许多的问题有待解决.希望大家可以共同研究探讨,使煎药机的应用更合理,更科学,为中医中药的发展,为人民的健康事业做出贡献.
建议中医师学些中药处方应付知识
肖 耀 军
(卫生部北京医院中药房100730)
中药汤剂\"处方应付\",是指调剂人员根据处方里医师所写饮片名称付给患者相应的药材炮制品种.因此,它是中药调剂人员的必修知识.但笔者认为,做为一名医师,对中药汤剂的处方应付知识,也应掌握一些.这对提高汤剂用药的准确性是大有用处的.
笔者在多年的工作中发现,有的医师对处方应付不太了解,尤其是毕业不久的年轻医师,这方面的知识更为欠缺.因而常常导致中药调剂人员按\"规范\"付给的饮片品种与医生所指的品种不符,造成医药脱节的现象.
笔者曾对部分中药汤剂处方中易混药名向开方的医师进行过回访调查,发现所存在的问题不容忽视.如:处方上写\"黄芪\"医师原意用生黄芪,而药房按\"规范\"付给了炙黄芪;处方上写\"蒲黄\",医生原意用生蒲黄,而药房按\"规范\"付给了蒲黄炭等,类似情况不胜枚举.
从炮制学角度看,同一药材,经过不同的炮制方法加工后,所产生的疗效是有差异的,甚至产生相反的疗效.以蒲黄为例,生蒲黄行血消瘀,制成蒲黄炭后则产生止血作用,一行一止截然不同.因此,掌握中药汤剂处方应付知识,准确应用不同的炮制品种,对中医师来讲,同样至关重要.
诚然,由于处方应付是长期形成的产物,没有规律,各地区之间也不统一,国家亦没有这方面的明确规定,中医院校也没有处方应付课程,这给中医师,尤其是新毕业的青年医师掌握它带来一定的困难.因此,笔者向医师们建议,在您不熟悉本地区中药处方应付之前开据处方时以\"写全名\"最为稳妥,即:需用生蒲黄,就写\"生蒲黄\",需用蒲黄炭,就写\"蒲黄炭\"而不要笼统地写\"蒲黄\",其他饮片名称书写也以此方法,以便使中药配方人员按医生意图准确调配,最大限度地保证患者用药有效安全,同时建议新毕业的青年医师们,抽时间到中药房看一看,条件容许,也可在中药房实习一段时间,以便对本地区的中药处方应付有一个大概的了解,这样,在以后的医疗工作中,可大大提高处方饮片药名书写的准确性.
药学论坛
药事管理
国家食品药品监管局将开展加强抗菌药物
监管促进合理用药宣传活动
抗菌药物不合理使用是一个影响人类健康的重大问题,不仅增加了药品不良反应和药源性疾病的发生,同时造成了细菌耐药性的增长,严重威胁着广大人民群众的身体健康和生命安全.
为配合加强抗菌药物监管工作的开展,国家食品药品监管局决定从2003年11月份开始至2004年上半年在全国范围内开展\"加强抗菌药物监管促进合理用药\"的宣传活动.
宣传活动的目的在于通过对不合理使用抗菌药物增加药品不良反应的发生,造成细菌耐药的严重性和危害性的宣传,逐步改变群众自我购买,使用抗菌药物的习惯,引导公众在医生指导下使用抗菌药物,促进抗菌药物的合理使用.
宣传的对象主要是公众和药品生产,经营,使用单位.
宣传口号是:(一)请在医生指导下使用抗菌药;(二)为了您的健康,请慎重使用抗菌药;(三)关爱生命,呵护健康,合理使用抗菌药;(四)加强抗菌药监管,利国利民;(五)抗菌药滥用,危害无穷.
国家食品药品监管局要求各级食品药品监管部门结合本地区实际情况,采取召开研讨会,张贴宣传画,发放合理用药小册子,咨询等不同形式,积极在本地区范围内开展形式多样的宣传活动,普及抗菌药物合理使用方面的知识,提高社会各界对药品分类管理和合理用药的认识.
为促进宣传活动的开展,国家食品药品监管局将印刷一定数量的宣传张贴画和合理用药小册子,在2003年11月底前向各省级食品药品监管部门发送.国家食品药品监管局要求各级食品药品监管部门及时向本地区零售药店和医疗机构发放,张贴,并可根据各地实际情况自行编印,加印有关宣传材料广为宣传.
国家食品药品监管局要求各省(区,市)食品药品监管局(药品监管局)结合加强抗菌药物监管促进合理用药宣传活动,开展处方药和非处方药分类管理检查,加大监管力度.同时,加强对抗菌药物使用的指导,积极做好合理使用抗菌药物的宣传工作,并将宣传计划和安排报国家食品药品监管局药品安全监管司,宣传活动结束后及时将情况上报国家食品药品监管局.(2003.10.28)
(谭玲摘)
国家有关部门同意芬太尼透皮贴剂(多瑞吉)增加适应症
各省,自治区,直辖市药品监督管理局,卫生厅(局):
芬太尼透皮贴剂(多瑞吉)于1999年进入我国医疗临床使用,该药品对于癌症病人止痛治疗具有较好的效果.参照芬太尼透皮贴剂国外临床使用适应症的规定,及在我国临床研究的基础上,经国家药品监督管理局与卫生部共同研究,同意芬太尼透皮贴剂增加治疗慢性非癌性疼痛适应症,有关事项通知如下:
一,芬太尼透皮贴剂用于癌症病人止痛治疗时,应遵循世界卫生组织关于《癌痛三阶梯止痛治疗指导原则》.
二,芬太尼透皮贴剂用于慢性非癌性疼痛治疗时,应遵循《强阿片类药物治疗慢性非癌痛使用指南》(附件).
三,目前暂定二级以上医疗机构具有麻醉药品处方权的执业医师,方可开具将芬太尼透皮贴剂用于慢性非癌性疼痛治疗的处方,临床使用时应认真阅读芬太尼透皮贴剂使用说明书并严格遵守《强阿片类药物治疗慢性非癌痛使用指南》中的各项规定.
医疗机构遵照《强阿片类药物治疗慢性非癌痛使用指南》在治疗中如遇到新情况,请及时反馈给国家药品监督管理局和卫生部.
特此通知
附件:强阿片类药物治疗慢性非癌痛使用指南
国家食品药品监督管理局 中华人民共和国卫生部
二○○二年五月三十日
附件
强阿片类药物治疗慢性非癌痛使用指南
前言
为了规范临床用药,充分发挥强效阿片类药物在医疗临床中的作用,最大程度地减少或者避免此类药物的相关不良反应,在参考国外相关资料和国内临床多中心研究初步结果的基础上,由国内疼痛治疗专家和药物滥用研究及药物控制专家组成的专家小组特制定出以多瑞吉为代表的《强阿片类药物治疗慢性非癌痛使用指南》.
必须指出:临床医师必须规范此类药物的临床应用,并对所有病例进行随访.《指南》也将随着临床实践和经验的不断积累,进行必要的完善.
《指南》由罗爱伦,蔡志基,李树人,许建国,黄宇光等10余位专家起草并核定.
慢性疼痛的定义
既往将慢性疼痛定义为:病人无明确组织损伤,但出现持续6个月以上的疼痛.目前医学界将慢性疼痛定义为:慢性疼痛导致病人抑郁和焦虑,造成身心极大伤害,并严重影响其生活质量.慢性非癌性疼痛是十分普遍的现象,需要医治.
慢性非癌痛病人治疗是为了缓解疼痛和抑郁.临床上更加注重病人的功能恢复,应将\"病人能否重返工作岗位,能否恢复正常生活\"作为判定疼痛治疗是否有效的客观指标.
慢性非癌痛处理的原则和方法
1 基本原则 慢性非癌痛治疗的目的:缓解疼痛和改善功能状态.功能状态包括身体状态,精神状态和家庭社会关系等.有效的疼痛治疗包含多种形式的综合治疗,其中药物治疗是重要的组成部分.
2 药物治疗 世界卫生组织(WorldHealthOrganization)用于癌痛治疗的三阶梯镇痛原则同样适用于慢性非癌痛镇痛治疗.WHO强调:慢性非癌痛治疗应采取药物和非药物结合的综合治疗方法.
3 非药物性治疗 慢性非癌痛的非药物治疗包括:理疗,针灸和心理治疗等.
强效阿片类药物的使用
国外大量临床资料表明:不论慢性非癌痛的病因如何,中,重度疼痛都可以使用强效阿片类药物治疗.强阿片类药物治疗伤害性疼痛疗效确切,相当一部分神经源疼痛病人使用强阿片类药物症状可得到明显缓解.因此,在其他常用治疗方法无效时,应考虑强阿片类药物治疗.
强阿片类药物在慢性非癌痛治疗中的指导原则
在其他常用的临床镇痛方法无效时,就可考虑采用强阿片类药物治疗;
病人年龄大于40岁,疼痛病史超过4周(艾滋病人,截瘫病人疼痛治疗不受此项年龄及疼痛病史的限制);
中度到重度的慢性疼痛(VAS评分≥5分);
慢性非癌痛诊断明确的病人(暂限定于带状疱疹后遗神经痛;骨,关节疼痛;腰背痛;神经,血管性疼痛;神经源性疼痛);
病人没有阿片类药物滥用史;
采用强阿片类药物治疗时,执业医师应慎重选择对疼痛病人有效的用药处方,并进行药物剂量滴定和治疗方案的调整;
必须仅由一位被授权的执业医师负责开处方.该医师必须充分了解病情,与病人建立长期的治疗关系;
在使用强阿片类药物之前,病人和医师必须对治疗方案和预期效果达成共识.
病人必须签署知情同意书;
按照三阶梯止痛疗法中按时给药的原则,镇痛药物应连续给予,强调功能改善并达到充分缓解疼痛的目的;
开始治疗后,病人应至少每周就诊一次,以便调整处方.当治疗状况稳定后,可以减少就医次数.经治医师要定期随访病人,开始时应较频繁(如每周一次),以后可以每月一次.每次随访都要评估和记录镇痛效果,功能改善情况,用药及伴随用药和副反应.
每次就医时应注意评估的指标包括:(1)镇痛效果(VAS评分);(2)功能状态(身体和精神);(3)与强阿片类药物相关的副作用;
当疼痛加剧,加大用药剂量不能缓解时,可考虑住院治疗,以便密切观察加大药物剂量后的反应,并进行剂量调整.
如果较小剂量强阿片类药物未能达到充分缓解疼痛,同时病人不能耐受,则应考虑停止使用强阿片类药物;
强阿片类药物用于慢性非癌痛治疗,如疼痛已经缓解,应尽早转入二阶梯用药,强阿片类药物连续使用时间暂定不超过8周.
疼痛治疗旨在缓解病人躯体和精神上的痛苦,必要时,应采取综合治疗措施.
应建立医院保管的病历,记录治疗过程中不同时期的镇痛效果,功能状态,副作用及异常行为.
若发现病人同时找两位以上医师开药,用药量剧增或有其他异常行为,应停药.
(谭玲摘)
论坛
关于医院\"药学部\"的思考
李滔 胡欣
(卫生部北京医院药剂科药检室)
医院药学是医院服务的一个重要组成部分.且不论巨额药品收入对医院正常运营和不断发展的意义,单就其在整个医院服务体系中的作用来看,医院药学也已变得日益重要,有些因素甚至已成为医院发展的瓶颈.医院药学是药学与社会学,法学,经济学,管理学等科学相互交叉,渗透形成的药学分支学科,是药学科学与药学实践的重要组成部分,具有极强的综合性和实用性.
自90年代初以来,在大型,综合型医院里,尤其是在三甲医院里设置药学部的呼声渐起,声势日壮.医院药学管理工作重点向临床转移,医院药学服务模式处于缓慢的\"以患者为中心\"的改革阶段.在上个世纪的最后几年里,不少医院在踯躅彷徨之后,也悄悄开始了实践.这其中有一轰而上赶时髦的,操作起来极其简单,改个名字,摇身一变就成了药学部.也有的经过了深思熟虑,逐步变革,从组织结构,组织职能,运行机制等多角度进行认真研究,取得了脱胎换骨的变化.总的来看,理论研究尚嫌欠缺.
从\"药剂科\"到\"药学部\",难道仅仅是改个名字的问题吗 本文将从以下几个角度加以论述.
医院药学工作的特点决定了采用药学部制的必要性
1.1 是医疗保健工作的重要组成部分 医院的工作,无论其是否被掩盖在诸如任务,目标,远景,战略等名目之下,也无论其做出何种描述,终归是以技术服务为落脚点的.临床医学,医院药学和护理学自然是医院的三大支柱性技术学科,缺一不可.临床治疗,目前还摆脱不了以药物治疗为主的局面.因此,如何在诊断正确的前提下,安全,有效,合理,经济地使用药物,就成了至关重要的问题.这也是决定和判断一个医院技术能力和服务水平高低的关键因素和主要依据.合理用药,当然是医师的责任,但更是药师的责任.这一特点决定了药师在提高药物治疗水平中的重要作用.促使医药有机结合的工作,也就不是传统意义上的药剂科所能胜任的了.
1.2 多而杂的业务内容 医院药学工作大体可以包括药品供应,药品调剂,药品检验,临床药学,药学信息等.由于我院的独特性,还要增加保健服务,临床药理基地,药物制剂等.这些工作虽有一定联系,但专业性质和任务并不完全相同,每一个业务分支都应在组织结构上进行单独的技术管理,并置于统一的行政领导之下,才能更有地完成各自的工作.药剂科的任务仅仅包括药品供应这一环节,不适合多任务的管理要求,远不能概括医院药学工作的全部.药学部可能是目前可以选择的医院药学管理的最佳组织形式.
1.3 临床药学工作是医院药学与临床医学的交叉与融合 随着医院药学的发展,传统药学已经在向药学保健的阶段过渡.服务模式也正在从以药物为中心向以患者为中心转变.这种变革,要求药师走出实验室,走出药房,到临床一线去,与医师,护士一起,为患者提供更为优良,精准的服务.药剂科管理体制,从根本上不适应这种变革.药剂科是以药品供应,调剂为主的业务单位,在组织结构,职能,职权等方面都先天不足,对服务模式的变革显得力不从心.对医院药学服务的发展更多地是起到了束缚而非支持的作用.
1.4 以管理为重点 医院药学工作既是技术工作,更是管理工作,它包括了对人,财,物和技术,业务的管理.一方面是对自身的管理,另一方面也担负着对整个医院的药学工作的管理.贯彻,监督,检查相关法规在医院中的执行,行使管理职能,已经成为医院药学工作一个重点.药学部制在这个方面有着无可比拟的优势.
医院药学发展趋势使药学部制成为必然选择
回顾建国以来我国医院药学发展,大体经历了4个阶段:一是药房,药局的阶段.这是在经济基础薄弱的背景下,以调剂为主要工作的阶段.其特点是规模小,调剂品种少且以西药为主,业务单一.在第二个阶段里,中草药的调剂业务逐渐增多,药物制剂也因短缺经济的需求应运而生.公共卫生的发展,使药物使用的规模日益膨胀,药物供应和调剂压力的不断增大,使药剂科成为适应当时历史条件的有效的组织形式.但此后的三十年,医院药学不可避免地陷入了沉闷与停滞.
2.1 在二十世纪70至80年代之间,临床药学工作被正式地提出来,这就进入了医院药学发展的第三阶段——药学服务阶段.临床药学的核心内容是合理使用药品.通过引入临床药学的内容,医院药学实现了从药品供应向药学技术服务的跨越.医院药学工作的基本指导思想,也从以药品为中心的理念逐渐向以患者为中心的理念转化.药师与医师一道查房,协助实现合理用药.进行治疗药物监测,为个体化给药方案提供依据.监测,报告不良反应,指导安全用药.开展药动,药效,生物利用度和药物相互作用研究.这些工作已经成为了药师工作的重要组成部分,使更深入地参与到治疗工作中去.
2.2 新的工作内容要求与之相适应的工作模式与组织形式.药剂科由于其药品供应,调剂的主营业务方向,和以药品为中心的技术管理模式,使之不能适应\"走出药房,直接面向患者,参与医疗实践,药学监督管理\"的工作任务的要求.与之形成鲜明对比的是,药学部可以使医院药学的技术职能和管理职能得到充分的发挥.
2.3 上世纪的最后十年,生物技术,信息技术等自然科学的进步,和管理科学等社会科学的发展,促进了人们人类健康的关心和对健康事业的重新思考,医学模式从生物医学向生物—心理—社会医学模式转化,药学保健等一批新的概念逐渐在人们的头脑中形成,预示着新的医院药学变革方向.在新的药学保健阶段,药师要直接对患者保健的质量负责,是\"以人为本\"的阶段.医院药学管理也改变为以患者为中心,以临床药学为基础,促进临床科学,合理用药的药学技术服务和相关的药品管理工作.
2.4 医院药学的发展历程,反映了对药师职能和义务的观念的变迁,也反映了医院药学的社会角色和工作模式的演变.与之相应的是医院药学工作组织形式的不断演进.
药剂科制的弊端
3.1 医院药学目前已经发展成为综合学科,它必须完成全面质量管理,药品供应,临床药学,合理用药,药学科研,药学教育,药学信息和信息技术应用等诸多任务.如果仍旧依赖药剂科的原有职能与组织结构,势必只能以完成药品供应为主要任务,难以满足当前医院药学发展的需要.要完成如此之多的任务,提高药学服务水平,实现向以患者为中心的转变,其局限性不言而喻.
3.2 《药品管理法》明确规定:医院药学管理机构\"负责本院的药剂工作.在院长的直接领导下,按照药品管理法及其实施细则监督,检查本院各医疗科室合理使用药品,防止滥用和浪费.\"这里强调了医院药学管理机构的管理职能,即对全院各个科室,部门违反《药品管理法》的行为进行监督,检查,并向药品行政管理部门和卫生行政管理部门报告的职能.以当前药剂科与临床科室平行的行政隶属关系,尤其是负责相关业务的班组在组织层级中处于最低地位的现状,决定了药剂科不可能完成管理任务.
3.3 医疗,药学,护理是医院的三大业务支柱,三者相互依存,相互独立,是相互平行的专业部门.药学部与医疗部,护理部一样应属职能部门,统一管理下属的供应,调剂,制剂,检验,临床药学,信息资料等二级科室的业务和行政工作.药学与医学是两个在理论,知识,技能上有较大差别的专业学科,工作性质不同,不能由医疗工作代替或部分代替药学工作.重医轻药的错误观念导致了医院药学管理机构不直接隶属于医院,而与各医疗科室平行,由行政机关管理的体制.这一体制,致使药学人员的整体素质得不到提高,高层次的专业人员匮乏,为医院药学工作的发展带来了障碍.
3.4 临床药学,临床药理是医院药学的组成部分,也是医药交叉的学科.它需要与临床医疗科室协作,也必须置于医院药学的统一管理之下.临床药师要对治疗提出意见,并承担相应的法律责任.在药剂科体制之下,药师对临床合理用药的咨询和指导的权力与义务得不到发挥,给医院的可持续性发展带来极大隐患.
药学部制
药学部是以药学服务为主的医技部门,是由主管业务的院长或副院长领导的二级直线职权机构,负责本院的药剂工作.面向未来的药学部制有如下特点:⑴由院长直接领导.设立由院长直接领导的药事管理委员会和药学部,便于统一领导协调医院药学工作,特别是管理职能的行使.⑵实行两级制,分级管理.药学部下设专业科室组织结构职责分明,部主任与科室主任按照其职责划分分别履行其管理职能,便于管理与监督.⑶建立质量管理网络.不同级别的质量管理职责,组成完整的质量管理网络.有利于提高服务质量和水平,同时又可为医院领导决策工作提供一个信息咨询网络,以此来反映和保证医院的工作目标.
药学部有如下的性质:
4.1 专业技术性 供应,调剂,制剂,检验,临床药学都是专业性很强的业务工作,分工的细化,将使其专业技术更为突出.
4.2 信息指导性 药师有义务搜集,整理,保存各种药学信息,向医师,护士,患者提供信息及咨询服务,为管理者提供决策依据.药师必须注重继续教育,提高自身业务素质,同时还应做好面对医,护及实习,进修人员的药学教育工作.
4.3 经济管理性 医疗改革,市场化等外部环境的改变,要求药品的经济管理工作跟上时代的步伐.市场意识的确立,优质,高效,低耗的管理模式的建立,技术干部向技术经济管理干部的转变,社会效益和经济效益的同步提高,都是药学部面临的挑战.
4.4 行政职能性 药学部除具有专业技术性外,还具有行政职能.具有很强的法制性.这在医院各个技术科室中是独有的.
综上所述,随着医院药学工作范围的扩大,要求的提高,现有的发展水平和组织形式已经不能适应发展的客观要求.加强对医院药学工作的领导,已成当务之急.药学部制具有管理体制科学,机构完备,业务网络合理,便于发挥职能等特点,应该成为医院药学管理体制的变革方向.
热点动态
禽流感:由甲型流感病毒的亚型引起的传染性疾病
禽流感是禽类的病毒性流行性感冒的简称,这是一种由甲型流感病毒的一种亚型引起的传染性疾病综合征,被国际兽疫局定为A类传染病,又称真性鸡瘟或欧洲鸡瘟.不仅是鸡,其它一些家禽和野鸟都能感染禽流感.按病原体的类型,禽流感可分为高致病性,低致病性和非致病性三大类.
流行性感冒病毒包括人类的甲,乙,丙型流感病毒和动物的流感病毒.本病毒归属正粘病毒科,该科病毒的共同特点是为RNA病毒,结构由内到外分核心,基质蛋白(M蛋白)和包膜.目前流行的禽流感病毒属甲型流感病毒,H5N1亚型,H,N是病毒包膜上分布的两类呈放射状排列的刺突,H为血凝素(hemagglutinin),是由三条糖蛋白链以共价键形式连接成三聚体.N为神经氨酸酶(neuraminidase),由四条糖蛋白链组成四聚体.H有1-15个亚型,N有1-9个亚型(在甲型病毒的情况下).由于H和N的组合不同,病毒的毒性和传播速度也不相同.世界各地的禽流感主要由高致病性的H5和H7两种亚型引起,而人对其中的H1和H3亚型易感.
人类在直接接触受H5N1病毒感染的家禽及其粪便或直接接触H5N1病毒都会受到感染.此外,通过飞沫及接触呼吸道分泌物也是传播途径.
人类患上禽流感后,潜伏期一般为7天以内,早期症状与其他流感非常相似,主要表现为发热,流涕,鼻塞,咳嗽,咽痛,头痛,全身不适等症状.大多数患者治愈后良好,病程短,恢复快,且不留后遗症,但少数患者特别是年龄较大,治疗过迟的患者病情会迅速发展成进行性肺炎,急性呼吸窘迫综合征,肺出血,胸腔积液等多种并发症而死亡.
解读禽流感的流行与防治
由于目前亚洲一些国家和地区暴发禽流感,最近WHO公布了对禽流感防治的最新研究报告.
鸟类疾病:影响与控制
禽流感是由甲型流感病毒引起的鸟类传染病.禽流感这种全球性传染病,100多年前第一次在意大利被发现.
虽然某些物种的抵抗力比另一些物种强,但所有鸟类对禽流感都有易感性.病鸟症状轻重不等,严重者传染性极大,迅速死亡,造成严重流行.后者被称为\'高度致病性禽流感\',其特点为突然发病,病情严重,迅速死亡,病死率可接近100%.
流感病毒15个亚型可感染鸟类;因此,流感病毒有大量宿主,导致禽流感在鸟类之间广为传播.迄今为止,所有高度致病性禽流感暴发流行均由甲型流感病毒H5和H7亚型引起.
迁栖性水禽(特别是野鸭)是禽流感病毒的天然宿主,这种鸟类对禽流感病毒的抵抗力也最强.家禽(包括鸡和火鸡)对迅速致死性流感特别易感.
家禽直接或间接接触迁栖野水禽被认为是导致禽流感流行的常见原因.活禽销售市场在流行传播中亦起重要作用.
最新研究证明,在家禽中短期传播后,有时致病性低的病毒可发生突变,变成致病性高的病毒.在1983-1984年美国禽流感病毒H5N2流行期间,开始时病死率不高,但在6个月内其致病性显著增强病死率接近90%.为控制流行宰杀了超过1700万只家禽,经济损失接近6500万美元.1999-2001年意大利流行期间,开始H7N1病毒的致病性也较低,但在9个月内变成致病性非常强的病毒.死亡和宰杀的家禽超过1300万只.
控制流行的常规措施包括对感染养殖场进行检疫,宰杀受感染或接触过病禽的家禽;目的是预防感染扩散至其他养殖场及防止禽流感病毒在该国家禽中\'安家落户\'.除了高度接触传染性外,禽流感病毒很容易通过机械方法(例如污染的设备,车辆,饲料,笼子或衣服)从一个养殖场传至另一个养殖场.排出体外后,高度致病性病毒可在环境中存活很长时间,尤其是环境温度较低时.严格的卫生措施可为养殖场提供一定程度的保护.
如不立即采取措施控制流行,并进行严密监视,流行可以持续数年.例如,1992年发生在墨西哥的禽流感病毒H5N2流行,开始致病性较低,以后致病性逐渐增强,直至1995年才被控制.
一种不断变异的病毒:二种后果
所有甲型流感病毒(包括经常导致季节性人流感流行的病毒),都通过遗传获得易变性,适应性强能逃避宿主防御系统的攻击.流感病毒对复制过程中出现的错误缺乏校正和修复机制.由于这些未被纠正的错误,在人和动物体内复制过程中,病毒的遗传组成不断发生改变.于是原来的病毒被新的抗原变种所取代.甲型流感病毒抗原组成的这种长期但通常小的改变,被称为抗原性漂移.
由于流感病毒的抗原经常改变,所以需不断监视全球的流感形势,每年调整流感疫苗的组成.从1947年成立开始,这二项活动一直是WHO全球流感项目的主要工作.
流感病毒影响公共卫生的另一个特点是:甲型流感病毒(包括感染不同物种的亚型)可以交换或再搭配遗传物质,并进行融合.这一过程称为抗原性变异,从而产生与原来病毒不同的新亚型.由于人群对新亚型无免疫力,现有疫苗也不能提供保护,因此抗原性变异曾导致多次严重大流行.新亚型需从人流感病毒获得基因后才能产生抗原性变异,因此在相当长时间内新亚型容易在人群间传播.
人和家禽及猪接触生活可促进抗原性变异的发生.因为猪对禽和哺乳类动物的病毒(包括人株)都易感,所以猪可起\'混合器\'的作用,使人病毒和禽流感的遗传物质混合在一起,导致新亚型的出现.但最近发现存在另一种可能的机制:在禽类间传播的15种禽流感病毒亚型中,人至少可充当其中某些亚型的\'混合器\'.
人感染禽流感病毒的时间表
除禽和猪外,禽流感病毒通常不感染其他物种.1997年香港第一次发现发生在人的禽流感病毒感染,H5N1株导致18例严重呼吸系统疾病,死亡6例.当时香港正发生家禽禽流感流行,病原也是H5N1.
图示为1997年香港发生禽流感病毒H5N1株感染的情况.推测一种非致病性禽流感病毒H5N1株通过粪便污染的水传播,从迁栖的候鸟传播给鸭.这种病毒再传播给鸡并在香港的家禽市场上出现.当在不同物种间传播病毒对鸡产生强致病性通过市场的鸡偶然传播给人.尽管禽流感病毒H5N1株对人和鸡有强致病性但对鸭和鹅没有致病性.
深入研究证明,与感染家禽密切接触是导致人感染的原因.少数医务人员亦感染了禽流感病毒,但病情不严重.
在3天内宰杀了香港所有家禽(估计约有150万只),减少了直接传染人的机会,并有可能防止大流行的发生.这是第一次对卫生官员的警告,因为它证明禽流感病毒可直接传染给人,并产生病死率很高的严重疾病.2003年2月香港又发生一次H5N1禽流感流行,到中国南方旅行后,一个家庭内出现2例病人,1例死亡.
最近二次禽流感流行,病毒亦传给了人,2003年2月荷兰发生禽流感病毒H7N7流行,出现轻症病人83例,1名兽医死亡.禽流感病毒H9N2感染香港患儿3例,病情均不严重(1999年2例,2003年12月1例).禽流感病毒H9N2对禽类的致病力并不强.
2004年1月越南北方从严重呼道感染病人分离出禽流感病毒H5N1株.
为什么禽流感病毒H5N1特别令人担心
在15种禽流感病毒亚型中,禽流感病毒H5N1特别令人担心.因为H5N1可迅速发生突变,有从感染其他动物的病毒获得基因的倾向.实验室研究证明,该病毒分离株致病性强,可使人患严重疾病.存活的感染禽类至少排病毒(通过口和粪便)10天,这有利于疾病的传播(在禽类销售市场或通过迁栖禽类).
2003年12月韩国出现高度致病性禽流感病毒H5N1流行,现在一些亚洲国家也出现禽流感病毒H5N1流行,因此倍受公共卫生官员关注.1977年证明H5N1变种可直接感染人,2004年1月越南也出现直接感染人的情况.感染在禽类传播增加直接感染人的机会.如果感染病人不断增多,人(如果同时感染人和禽流感病毒株)起\'混合器\'作用的可能性亦会增加,从而导致容易在人之间传播的,有足够人基因的新亚型的出现,这标志流感大流行的开始.
能否阻止流感大流行的发生
根据历史资料,平均每个世纪发生流感大流行3～4次,它发生在出现新病毒亚型时.但何时发生流感病毒大流行不能预测.1918-1919年发生的流感大流行估计全世界约死亡4000万～5000万人.以后在1957-1958年和1967-1968年又发生二次流感大流行.
专家一致认为另一次流感大流行是不可避免的,可能即将来临.
大多数专家还同意,1997年香港迅速宰杀全部家禽,有可能避免一次流感大流行的发生.
一些措施可以减少可能由高度致病性H5N1造成的禽流感大流行引起的全球公共卫生危险.首先是阻止禽流感在家禽中的进一步传播,这可减少人接触H5N1的机会.有可能接触感染家禽者应接种疫苗.接种能有效控制目前正在传播的人流感病毒株疫苗,可减少人流感病毒株和禽流感病毒株混合感染的可能性,从而减少发生基因交换的危险.宰杀家禽者必须采取保护措施预防感染,如穿隔离衣和服用抗病毒药等.
出现禽流感病人后,需及时了解人及动物流感感染严重程度的信息和正在传播的流感病毒的信息,以评估其对公共卫生造成的危险,指导预防措施的有效进行.仔细研究每例病人是必不可少的.虽然WHO及其全球流感网络和其他国际机构可协助进行这些工作,但成功地遏制公共卫生危险还取决于流行国家的流行病学和实验室的能力,并有足够数量的监视机构在起作用.
虽然所有这些活动可以减少大流行株出现的可能性,但不能保证另一次流感大流行确实能被阻止.
禽流感病毒H5N1感染人的临床过程和治疗
关于H5N1禽流感病人的临床经过,发表的只有1997年香港暴发流行的资料.在该次流行过程中,病人出现发热,咽喉炎,咳嗽等症状,死亡病例有肺炎,并出现严重呼吸困难.以往健康的成人及儿童和一些慢性病患者曾受感染.
所有人及动物流感病毒株的诊断试验既快速又可靠.WHO全球流感网络的很多实验室都有丰富的检测经验并配备有高度安全的检测设备和试剂.现在亦可在病人床边进行快速检测诊断流感,但精确性还不够高.
抗病毒药(有些可用于治疗和预防)治疗甲型流感病毒感染有效,但有一些局限性.有些药价格较贵,供应量亦不够充足.
制备流感疫苗已有丰富的经验,这是因为每年需改变疫苗的成分,以适应由于抗原性漂移造成的传播病毒的改变.但制备数量充足,能保护人群不被新病毒亚型感染的新疫苗至少需4个月.
(摘至《中国医学论坛报》)
可考虑用于禽流感防治的药物
从理论上说,过去用于人类流感病毒特别是甲型流感病毒 感染的预防和治疗有效的措施,对于禽流感病毒感染的预防和治疗也有一定效果.因为到目前为止,传播给人类的禽流感病毒,包括H5N1,H7N7,H9N2,都属于甲型流感病毒.同时,有些药物或防治措施也已经在实践中或实验研究中得到证实是有效的.
可用于预防和治疗流感的抗病毒药主要有以下两类:第一类是抗流感病毒吸附剂,包括金刚烷胺和金刚乙胺.这一类药物主要通过干扰流感病毒的M2蛋白功能而防止向其宿主细胞内释放有感染性的核酸.该药可用于短期预防用于治疗时一定要在病程早期开始使用.
另一类药是神经氨酸酶抑制剂,即奥司他韦(达菲)和扎那米韦.这些药物选择性地抑制流感病毒的神经氨酸酶,因而具有强的抗流感病毒活性.上述几种禽流感毒株都有神经氨酸酶.已有研究显示扎那米韦既能抑制人类流感病毒,也能抑制禽流感病毒的神经氨酸酶(Avian Dis 2003 47 3 Suppl 1141).另外荷兰已有人将奥司他韦用于预防和治疗人的禽流感病毒感染(Ned Tijdschr Geneeskd 2003 147 1100).因此这些药物都可考虑用于预防和治疗人类禽流感病毒感染.
对于以上药物的剂量,疗程,用法及注意事项等,都必须参考有关资料,严格掌握适应证,注意不良反应.
生物学家就人类如何避免感染禽流感提出4点建议
亚洲的一些国家和地区现已发生了人类因感染禽流感死亡的病例,生物学家就如何避免感染禽流感提出了几点建议.
建议一:别去疫区旅游
旅游者应当避免去暴发禽流感的地区.因为目前仍未找到禽流感的病毒源,也不知病毒的真正传播途径以及会否由禽畜传给人类,或者再由人传人.
建议二:别与活禽接触
如果必须要到禽流感流行的地区,那么必须牢记:禽畜粪便很可能是禽流感传播的途径之一,接触禽畜后切记要用洗手液及清水彻底洗净双手;人们特别是儿童,应避免与活禽接触.
建议三:重视疾病预防
由于目前还没有有效疫苗,而冬春季节又是呼吸道疾病高发期,专家提醒市民,健康的生活方式对预防疾病非常重要.
建议四:重视高温杀毒
此外,禽流感病毒对乙醚,氯仿,丙酮等有机溶剂,高温及紫外线均很敏感.在56℃ 时加热30分钟,60℃ 时加热10分钟,70℃ 时加热数分钟,阳光直射40到48小时以及使用常用消毒药均可杀死禽流感病毒.
学习园地
抗感染药物知识问答
抗感染药物的含义是什么
抗感染药物指治疗各种病原体(细菌,病毒,立克次体,支原体,衣原体,螺旋体,真菌,原虫及蠕虫等)所致感染的各种药物.
抗微生物药物的含义是什么
抗微生物药物比抗感染药物的含义略窄,抗蠕虫药物一般不包括在内.
何谓抗生素
抗生素原指\"在高稀释度下对一些特异微生物有杀灭或抑制作用的微生物产物\".以后又出现化学合成的仿制品及半合成的抗生素衍生物均统称为抗生素.
抗菌药物的含义是什么
抗菌药物指具杀菌或抑菌活性,主要供静滴,口服及肌注等的各种抗生素,氟喹诺酮类,磺胺药,咪唑类等化学药物.
MIC90(MIC50)是指什么
MIC(minimal inhibitory concentration)即最低抑菌浓度.MIC90(MIC50)是指在一批实验中能抑制90%(或50%)受试菌所需MIC,称MIC90(或MIC50).
药物敏感试验(药敏试验)MIC如何分法
药敏试验MIC可分为:高敏(MIC904～32mg/L);耐药(MIC90~32mg/L).一般情况下组织浓度仅为血浓度的1/2～1/10,因此抗菌药物的血峰浓度应达MIC的4—8倍,严重感染时以大于8倍为妥.
MBC又是指什么
MBC(minimal bactericidal concentration)即最低杀菌浓度,在试验中杀灭活菌总数减少99%或99.9%以上称为MBC.
什么是细菌的耐药性
染色体介导或DNA突变.
质粒介导:①转化,耐药DNA进入敏感菌;②转导,耐药菌通过噬菌体将耐药基因转移给敏感菌;③结合,雄菌菌丝(鞭毛)与雌菌交配,为G-菌耐药转移方式;④转座,耐药基因直接插入敏感菌.
什么是细菌的耐药机制
目前认为细菌耐药机制主要是以下三种:①细菌产生β内酰胺酶,灭活β内酰胺类抗生素;②改变细菌细胞外膜的通透性,使抗生素无法进入菌体;③改变细菌的PBP(青霉素结合蛋白),使抗生素无法与之结合发挥作用.其中β内酰胺酶是主要耐药机制.
β内酰胺酶如何分类
按照1995年在美国华盛顿第95届微生物学会年会上Bush—Jacoby—Me—deiros三人提出β内酰胺酶最新分类法:第一组为不被克拉维酸(棒酸)抑制的头孢菌素酶;第二组包括青霉素酶,头孢菌素酶及广谱β内酰胺酶,它们均被β内酰胺酶抑制剂所抑制;第三组为金属酶,它能水解青霉素类,头孢菌素类,卡巴配能类等抗生素,该酶不被任何抑制剂所抑制,但可被EDTA(乙二胺四乙酸或依他酸)抑制;第四组有无分子学分群则尚未确定,可能属于一种青霉素酶,也不被克拉维酸所抑制.由质粒介导的β内酰胺酶根据1979年报道可分为三类共11种:①广谱青霉素酶,可水解青霉素,头孢噻啶等:如TEM—1,TEM—2,SHV—1,HMS-1②苯唑西林酶能水解苯唑西林,如OXA-l,OXA—2,OXA—3;③羧苄西林酶水解羧苄西林,如PSE—l,PSE—2,PSE—3,PSE—4.
什么是氨基糖苷钝化酶
多由质粒控制,可分为磷酸转移酶(APH),乙酰转移酶(AAC)及核苷转移酶(ADD),细菌产生该类酶后作用于氨基糖苷类,使其分子结构发生改变,因而使该类药不易进入菌体内,也不易与细菌体内靶位点(核糖体30S亚基)结合.丁胺卡那对多数氨基糖苷类钝化酶稳定,奈替米星对部分氨基糖苷类钝化酶也稳定.
什么是MRSA(耐甲氧西林金葡菌)的耐药机制
MRSA的耐药机制是该细菌产生一种青霉素结合蛋白PBP2a(或PBP2\'),与p内酰胺类抗生素亲和力减低,因而产生耐药性.该PBP2a由mecA基因编码,每一种MRSA菌株
都有mec A基因,而敏感株则没有,mecRl及mec I是控制基因,可通过抑制mecA基因的转录,决定PBP2a的合成水平而控制细菌的耐药程度,在细菌基因组中还存在着辅助基因femA,femB,femC及femD,与甲氧西林耐药性表达有关,这些辅助基因于mecA起协调作用,产生对β内酰胺类的高度耐药性.
消息·其他
信息·其他
病房药房现有注射用抗菌药物汇总表
化 学 名
商 品 名
规 格
价钱(元)
青霉素类
青霉素G钠
青霉素G钠
160万单位
1.00
氨苄西林钠
氨苄西林钠
0.5克
1.10
哌拉西林钠(氧哌嗪青霉素)
哌拉西林钠
2克
7.40
替卡西林钠/克拉维酸钾
特美汀
3.2克
88.60
美洛西林钠
力扬
1克
25.30
阿莫西林钠/克拉维酸钾
安灭菌
1.2克
45.50
元欣
0.6克
20.30
哌拉西林钠/他唑巴坦钠
特治星
4.5克
197.00
邦达
1.125克
38.70
氨苄西林钠/舒巴坦钠
优立新
0.75克
38.80
青坦威
3克
49.60
凯兰欣
1.5克
35.50
头孢菌素类
头孢拉定
泛捷复
1克
20.80
头孢呋辛钠
西力欣
0.75克
51.30
丽扶欣
1.5克
76.20
新福欣
0.5克
28.00
达力新
1克
46.70
伏乐新
0.75克
27.20
头孢噻肟钠
头孢噻肟钠
2克
24.70
凯福隆
1克
69.90
头孢曲松钠(头孢三嗪)
罗氏芬
1克
134.00
头孢曲松钠
2克
43.80
泛生舒复
1克
71.70
头孢他啶
复达欣
1克
110.00
凯复定
1克
110.00
头孢他啶
1克
60.60
头孢米诺钠
美士灵
1克
151.00
头孢美唑钠
先锋美他醇
1克
70.30
拉氧头孢钠
噻吗灵
0.5克
84.70
头孢匹胺钠
泰吡信
1克
134.00
头孢哌酮钠/舒巴坦钠
舒普深
1克
115.00
铃兰欣
0.5克
31.50
优普同
4克
206.00
新瑞普新
1.5克
92.50
头孢唑肟钠
法洛西
1克
99.40
β内酰胺酶抑制剂
舒巴坦钠
苏泰
0.25克
38.60
其他β内酰胺类
氨曲南
菌刻单
0.5克
83.30
盐酸头孢吡肟
马斯平
1克
150.00
亚胺培南-西司他丁钠
泰能
0.5克
214.00
美罗培南
美平
0.5克
229.00
大环内酯 类
乳糖酸红霉素
乳糖酸红霉素
30万单位
1.40
阿奇霉素
派奇
0.5克
94.30
氨基糖甙类
硫酸庆大霉素
硫酸庆大霉素
8万单位
0.38
硫酸阿米卡星(丁胺卡那霉素)
硫酸阿米卡星
0.2克
1.00
硫酸链霉素
硫酸链霉素
100万单位
1.00
硫酸奈替米星
力确兴
10万单位
73.70
奈康
10万单位
29.10
硫酸依替米星
爱大
10万单位
喹诺酮类
乳酸左氧氟沙星
来立信
0.1/100ml
28.90
甲磺酸左氧氟沙星
利复星
0.2/100ml
51.50
盐酸左氧氟沙星
左克
0.1/2ml
23.80
左氧氟沙星
可乐必妥
0.3/100ml
118.00
盐酸左氧氟沙星氯化钠
清康
0.1/100ml
28.90
海力健
0.3/200ml
72.30
优普罗康
0.3/100ml
66.80
沙严隆
0.2/100ml
51.50
乳酸环丙沙星
悉复欢
0.4/200ml
60.50
环丙沙星
西普乐
0.2/100ml
89.10
甲磺酸培氟沙星葡萄糖
甲培新
0.2/100ml
32.90
加替沙星氯化钠
加替沙星氯化钠
0.1/100ml
58.00
其他类
盐酸去甲万古霉素
万迅
0.4克
76.10
盐酸万古霉素
方刻林
0.5克
125.00
稳可信
0.5克
171.00
替考拉宁
他格适
200毫克
375.00
盐酸林可霉素
特拉欣
0.6克
11.70
盐酸克林霉素
盐酸克林霉素
0.15克
12.70
克林霉素磷酸酯
福德
0.6克
59.10
傲地
0.6克
58.90
特丽仙
0.6克
62.70
磷霉素钠
复美欣
4克
26.30
抗感染中 药
大蒜素
大蒜素
60毫克
78.00
抗真菌
两性霉素B
两性霉素B
25毫克
54.80
脂质体两性霉素B
安浮特克
50毫克
1051.00
氟康唑
氟康唑
0.2/100ml
71.30
大扶康
0.2/100ml
453.00
硝咪
唑类
奥硝唑氯化钠
圣诺安
0.5/100ml
63.60
甲硝唑磷酸二钠
佳尔纳
0.915g
16.00
替硝唑
捷洛林
100ml
19.00
(病房药房刘凤琴,王洋供稿)
药剂科2003年发表论文汇总表
科室:药剂科 论文总数:34篇
编号
姓名
论文题目
期刊名称,卷,期,页
03-01
刘凤琴
别嘌醇致急性肝损害
药物不良反应杂志2003,5:(5)335-336
03-02
刘 蕾
液相色谱/质谱联用测定国产辛伐他汀胶囊人体相对生物利用度
中国临床药理学杂志2003,19(1):39-41
03-03
刘 蕾
HPLC测定健康人体内头孢泊肟含量及其药动学
中国药学杂志 2003,38(2):123-126
03-04
刘 蕾
液质联用测定人血浆中氯雷他定的浓度及人体药动学研究
药物分析杂志2003,23(5):325-327
03-05
李可欣
头孢泊肟酯干混悬剂人体生物等效性研究
中华临床医药杂志2003,4(16):3-5
03-06
李可欣
洛索洛芬钠片剂的人体相对生物利用度研究
中国新药杂志 2003,12(6):464-466
03-07
史爱欣
加替沙星血药浓度HPLC测定方法研究
药物分析杂志2003,23(5):125-127
03-08
史爱欣
国产洛索洛芬钠片剂的人体相对生物利用度研究
中国临床药理学杂志2003,19(1):34-37
03-09
史爱欣
国产加替沙星胶囊剂人体药动学及生物等效性研究
中国药学杂志 2003,38(6):452-455
03-10
封宇飞
新一代三唑类抗真菌药物伏立康唑
中国新药杂志 2003,12(6):27-29
03-11
封宇飞
毛细管区带电泳法测定阿托伐他汀钙片的含量及降解产物
中国药学杂志 2003,38(6):456-458
03-12
封宇飞
新一代血管紧张素受体阻断剂奥美沙坦酯
中国新药杂志 2003,12(6):520-523
03-13
封宇飞
毛细管区带电泳法测定酒石酸唑吡坦片的含量及降解产物
中国医院药学杂志 2003,23(2):75-77
03-14
封宇飞
特异性环氧酶-2抑制剂-帕瑞昔布
中国临床药理学杂志2003,19(3):207-230
03-15
封宇飞
新型非典型抗精神病药齐拉西酮
中国新药杂志2003,12(10):817-819
03-16
胡欣
甲磺酸帕珠沙星右旋异构体拆分方法研究
中华临床医学 2003,4(3):17-19
03-17
闫小燕
反相高效液相色谱法测定注射用哌拉西林钠/舒巴坦钠的含量
中国医院药学杂志 2003,23(1):33-35
03-18
闫小燕
聚乙二醇3350/4000治疗成人慢性便秘的临床应用
中华临床医学 2003,4(1):87-89
03-19
姜文清
胶束电动毛细管色谱法测定含β-内酰胺酶抑制剂的青霉素类药物
中国医院药学杂志 2003,23(4):199-200
03-20
姜文清
伊曲康唑的临床应用及不良反应
中国药房 2003,14(11):682-684
03-21
何笑容
那格列奈片的溶出度考察
中国医院药学杂志 2003,23(2):82-84
03-22
刘治军
二丙乙烯苷对脑缺血虱啮齿动物脑NMDA受体及细胞内钙离子的影响
中国药理学通报 2003,19(10):1112-1115
03-23
刘治军
二丙乙烯苷对脑缺血小鼠脑组织含水量及自由基代谢的影响
中国康复理论与实践 2003,9(11):641-642
03-24
杨莉萍
胶束电动毛细管色谱法分离测定卫非宁片中的异烟肼和利福平
中国新药杂志 2003,12(10):845-846
03-25
谭玲
万古霉素合理用药分析
中国新药杂志 2003,12(12):1043-1045
03-26
谭玲
万古霉素在肾功能不全病人的不合理应用分析
中国药房 2003,14(12):741-742
03-27
韩莹
喜普妙
中国新药杂志 2002,11(12):970-972
03-28
吕俊玲
美爱克
中国新药杂志 2003,12(3):221-222
03-29
纪立伟
促智药奥拉西坦研究进展
中国药物与临床 2003,3(4):354-356
03-30
刘治军
胸腺肽研究进展及临床应用
首都医药 2003,10(10):40-42
03-31
刘治军
糖尿病的临床药物治疗进展
中国医院用药评价与分析 2003,3(4):247-249
03-32
杨莉萍
白细胞介素12的免疫调节作用及其临床应用
中国新药杂志 2003,12(12):1005-1009
03-33
谭玲
艾他培南的药理和临床研究
中国新药杂志2003,12(1):24-26
03-34
谭玲
紫杉醇单药及联合化疗的不良反应分析
首都医药2003,10(4):32-33
第五届全国抗菌药物临床药理学术会议
由中国药理学会临床药理学专业委员会,北京大学临床药理研究所共同 主办的\'第五届全国抗菌药物临床药理学术会议\"(5thNational Conference OfClinical Pharmacology OnAntimicrobialAgents,5THNCCPAA),拟于 2004年10月20-23在著名山水城市重庆召开.届时将有国内,外相关专业 的临床医技人员,药师及来自全国抗菌素生产厂家的代表参会.
围绕本次会议主题和目的,会议征文包括如下内容
1 细菌耐药性监测与耐药机制研究;
2 耐药菌感染与新出现感染性疾病研究;
3 抗耐药菌抗生素的研究与开发;
4 院内感染控制与抗生素应用
5 社区感染抗生素治疗与细菌耐药
6 抗菌药物临床研究及合理使用
7 抗菌药物的药效学,药代动力学,生物等效性研究;
8 感染性疾病与抗感染治疗策略
9 新型抗菌药物的研究与评价;
10 抗生素上市后研究;
11 特殊人群抗生素应用研究;
12 抗真菌,寄生虫,病毒药物研究与应用;
13 抗生素不良反应与临床毒理学研究进展;
14 有关抗生素与感染性疾病研究的其它内容.
北京市海淀区学院路38号北京大学临床药理研究所办公室
联系人:齐慧敏(主任)收
邮政编码:100083 电话:010-82802543 传真:010-62072817 手机:13601055683
E-mail:buicp@mail.bjmu.edu.cn
全国医院药物临床安全性学术会议通知
药物性损害已对人类健康构成威胁,成为一全球性的问题,引起人们的广泛关注.为减少或避免药物性损害的发生,提高临床安全用药水平,发展以\"患者安全\"(patient safety)为中心的医疗模式,兹定于2004年5月下旬在北京召开\"全国医院药物临床安全性学术会议\".会议拟邀请知名专家教授作专题报告,并进行学术交流和研讨.会议由中华医院管理学会药物安全信息专业学组和《药物不良反应杂志》编辑部共同召开.现将征文事宜通知如下:
征文内容:
1 临床药物不良反应病例报道
2 临床药物不良反应信息的收集与分析
3 药物滥用与合理用药
4 药物中毒与临床救治
5 中药针剂的临床安全性
6 药物引致肝肾及其它重要器官系统的严重损害
7 药源性疾病的诊断,治疗及预防
8 用药失误(medication errors)与预防
9 上市药品安全性调研与评价
10 医源性损害与患者安全
征文要求:
1 来稿应未在公开发行期刊上发表过,并附作者单位介绍信;
2 综述文章不超过5000字,研究论文不超过3000字,并附400字摘要
3 来稿用稿纸书写或打印(附软盘),或发电子邮件.
来稿截止日期:2004年3月31日.
投稿地址:北京市地坛公园13号,中华医院管理学会药物安全信息专业学组 王金荣,耿蕊收,请在信封右下角注明\"会议征文\"字样.来稿一律不退,请自留底稿.
其它事宜
1 会议具体日期和地点另行通知;
2 联系人:王金荣,耿蕊. 电话; (O1O)64266618,(010)64211031-2360;传真: (010)64289612; E-mail:cadrj@sina.com
《医院药学通讯》投稿须知
《医院药学通讯》由卫生部北京医院药剂科主办.为季刊,小16开本.以药学服务,提高合理用药水平和医疗质量为宗旨,侧重实用.具学术性,科技性,情报性和普及性.栏目有研究论文(包括新药研究,临床药理学研究,药物含量测定,血药浓度监测),综述,药物与临床,临床药学(包括合理用药,药学监护,不合理用药的典型病例分析,药物的不良反应及相互作用,药品应用的评价与分析,药品经济学等),药事管理,医院制剂,中药园地,药品介绍,信息动态(转载其他杂志有关咨讯,会议信息等),学习园地(专业基础知识学习)及药学论坛等.本刊以我院广大医药工作者及其他医院同仁为主要读者对象.热忱欢迎广大医药工作者,读者阅读和惠稿.
投稿要求
1 来稿应具科学性,逻辑性,论点鲜明,层次清楚,数据可靠,文字精练通顺,书写工整.全文(包括摘要,参考文献,表和图的篇幅)一般不超过5 000字,简讯等不超过1 000字.
2 来稿须一份文稿(包括图,表和摘要)及一张word电子版,二者缺一不可.
文稿请用A4纸打印,限用国务院1986年10月15日在\"简化字总表\"中公布的简化字,切勿自造异字.标点符号占1格,并注意大小写与上下角.
编辑部对来稿有删改权.
文稿的撰写要求
1 文题要简单确切的反映文章内容,题名中尽量不用外文和缩略语,用粗体3号字书写.
2 作者姓名如果是2个字,中间需空出一个字的空格.英文用汉语拼音,姓和名的第1个字母大写,双名,复姓连写.
3 论著,综述,临床,研究性文稿要有中英文摘要,格式需按\"目的:.....方法:....结果:….结论:....\"的方式书写),约200字左右,英文摘要≤250个实词.新药须附化学名.文章至少列出3个关键词.
4 正文应尽量减少层次,层次与序号写法如下:
×××××(居中,加粗,小四号字)
1 ××××(顶头,加粗,正文另起行)
1.1 ××××× (加粗) ×××………..
1.1.1 ××××× (加粗) ×××
各级标题序号后空1格接写内容,标题末不加标点符号.
计量单位和单位符号
参阅1991年中华医学会编辑出版部出版的《法定计量单位在医学上的应用》和1989年科技文献出版社出版的《医学法定计量单位换算辞典》.物质的量及血液学检查一律以升(L)为分母.单位符号应写在全部数值之后,并与数值间空出1/4个字的空隙.
代号与缩写
静脉注射iv,肌内注射im,腹腔注射ip,皮下注射sc,口服po,灌胃ig每日1次qd,每晚1次qn,每4小时1次q4h,每日2次bid,每日3次tid,每日4次qid,滴每分gtt.min-1一秒1s,五分钟5 min,六小时6 h,四天4d,第四天d4,米m,毫米mm,平方米m2,平方厘米cm2,公斤kg,克g,毫克mg,微克μg,纳克ng,升L,毫升mL,千卡kcal,白细胞WBC,红细胞RBC,血小板Plt,血小板计数BPC,血红蛋白Hb,尿素氮BUN,肌酐Cr,总胆红素IBI,总蛋白TP,白蛋白AL,球蛋白G,总胆固醇Tch,三酰甘油TG,尿蛋白UTP,尿糖US,国际单位IU,样本数n,均数χ,标准差s(不是SD),概率P,相关系数r.
7 凡是可以使用阿拉伯数字的地方,均应使用阿拉伯数字.如年代,年,月,日和时刻.②计量,计数和具有统计意义的数字.③序数词和编号中的数字.以下必须用汉字数字:①固定词语中作语素的数字,如二元一次方程,三叉神经.②相邻2个数字并列连用表示概数时,如五六十岁,三十六七摄氏度.
8 文稿中表,图和照片力求精简,设计正确,合理,易懂.表式为三线表;上下行数字对齐;表注依次用a,b,c.尺寸宽17 cm,高10cm左右.
参考文献
限作者亲自阅读过的近期文献,按正文中首次出现的次序编号,在其右上角用方括号注明.参考文献不得出错,作者须亲自核对原文作者,题目,刊名,年,卷,期,页数.参考文献作者只列3人,后加等(中文),他(日文),et al(西文).中外作者均姓在前,名在后;作者名缩写,不加缩写点.姓与名间空1格.
西文期刊名缩写按照Journals lndexed in lndex Medicusl990和《世界医学药学及化学期刊名称缩写手册》}.
参考文献4个字居中,加方括弧.所列文献顶格写,序号加方括弧,不加黑点及其它标点符号.
正确的著录格式如下:
[期刊] 作者.文题.刊名,年,卷(期):起页-止页.
[书籍和专著]作者.文题.见:(英文用In:).书名.卷(册)次.版次.出版地:出版社,年.起页—止页
[会议论文]作者.文题.论文集名称.会议地点.会议时间.城市:出版地,出版时间
[专利文献] 专利申请者.专利题名.(其他责任者).(附注页).专利国别.专利文献种类.专利号.出版日期
[报刊] 作者.文献.报刊名称,年-月-日(版次)
[电子文献] [序号]主要责任者.电子文献题名[电子文献及载体类型标识].电子文献的出处或可获得地址,发表或更新日期/引用日期(任选).
编辑部地址
北京大华路1号卫生部北京医院药剂科,《医院药学通讯》编辑部,电话:65132266-3638
综 述
药物与临床
合理用药
医院制剂
药事管理
论 坛
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