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文章编号:1007-8738(2005)S-0113-03
Th1/Th2偏移与恶性肿瘤关系的研究进展
张圣林,邱法波,吴力群(青岛大学医学院附属医院肝胆血管外科,山东青岛266003)
收稿日期:2004-06-30; 修回日期:2004-08-01
作者简介:张圣林(1978-),男,山东泰安人,硕士生.
Tel:(0532)2911369;Email:phulin@sohu.com
[关键词] Th1/Th2偏移;恶性肿瘤;免疫疗法
[中图分类号] R392.12 [文献标识码] A
辅助性T细胞Th1/Th2亚群提出以来,人们对其在机体
免疫应答中的作用进行了大量的研究.正常机体的Th1/Th2
型细胞因子处于动态平衡,当这个平衡失调并向Th1或Th2
转化时,称为Th1/Th2的偏移.Th1/Th2的偏移与许多疾病
的发生,发展,治疗和转归有密切的关系.Th1/Th2偏移与
恶性肿瘤的关系已成为当前人们研究的一个热点.
1 Th细胞的特点
一般认为,细胞因子微环境在Th细胞的分化发育中起关
键作用.根据CD4+Th细胞所分泌的细胞因子不同,将其分
为Th0,Th1,Th23种亚型.IFN2γ,TNF2β,IL22和IL212等
可促进Th0细胞向Th1型细胞分化,并分泌Th1型细胞因子;
IL24和IL210可刺激Th0细胞向Th2型细胞分化,分泌Th2
型细胞因子.细胞因子介导的Th细胞分化的共同特征是阳
性自分泌效应,即IL22促进Th1型细胞分泌IL22,IL24促进
Th2型细胞分泌IL24等[1].Th1和Th2型细胞因子相互抑制
彼此表型的分化和功能.CD4+Th细胞在正常情况下为仅分
泌IL22的辅助性T细胞(Thp),当被特异性抗原经抗原提呈
细胞(APC)提呈而致敏后,即分化为Th0A和Th0B细胞.在
高水平的IL24作用下,大多数Th0A及一部分Th0B可分化为
Th2细胞.此时,若阻断IL24的作用,Th0A细胞将失去分化
为Th2细胞的能力,分泌IFN2γ而分化为Th0B细胞,再进一
步分化为Th1型细胞.因此,IL24在Th细胞分化过程中起
着基本的调节作用[2].而一氧化氮核因子κB信号通路在Th
型细胞因子分泌过程中起调控作用,可通过改变单个细胞分
泌细胞因子的量而使总的细胞因子的量发生改变[3].Rissoan
等[4]却认为,Th细胞的分化是由树突状细胞(DC)控制的.
DC是体内功能最强的APC,主要分为髓系DC(myeloid,
DC1)和淋巴系DC(lymphoid,DC2)两大类,无论细胞因子存
在与否,DC1都可促进Th0细胞向Th1型细胞分化,DC2促
进Th0细胞向Th2型细胞分化.
Th1,Th2型细胞在机体免疫中起不同的作用.Th1型细
胞与迟发型超敏反应性T细胞(TDTH细胞)和细胞毒性T淋
巴细胞(CTL)的增殖分化,成熟有密切关系,可增强杀伤细
胞的细胞毒性作用,激发迟发型超敏反应,介导细胞免疫应
答.Th2型细胞与B细胞的增殖,成熟和抗体生成有关,可
增强抗体介导的体液免疫应答.
在疾病状态下,Th1/Th2的动态平衡被打破,偏向于Th1
优势应答或Th2优势应答.Th1和Th2两种极型之间的偏移
需要中间形式Th0的过渡.巨噬细胞和NK细胞分泌的IFN2α,
TNF2β和IL212,使过敏原特异性的T细胞从Th2/Th0转向
Th0/Th1型;相反IL24和抗IL212单抗(mAb)又可使T细胞
从Th1向Th0/Th2偏移.利用T细胞受体转基因T细胞的研
究发现,Th1型细胞能转化为Th2型细胞,但Th2型细胞不能
直接转化为Th1型细胞.进一步的分析发现,Th1和Th2型
细胞都能表达IL212受体的β1链,但仅Th1型细胞能表达β2
链,缺乏β2链的Th2型细胞不能直接转化为Th1型细胞,需
要Th0型细胞的过渡[5].
2 Th1/Th2偏移与恶性肿瘤
2.1 肿瘤患者的免疫状态与抗肿瘤免疫 机体的免疫功能
与肿瘤的发生发展有密切关系.当宿主的免疫功能低下或受
抑制,或宿主APC的功能低下或缺陷时,肿瘤发病率增高;
而在肿瘤进行性生长时,肿瘤患者的免疫功能受到抑制,两
者可互为因果,双方各因素的消长对肿瘤的发展起着重要的
作用.衰老会使机体的免疫功能逐渐减退和紊乱,免疫监视
功能减弱,肿瘤发病率增高.绝大多数肿瘤患者的T细胞各
个亚群的绝对值明显减低,并且T细胞亚群比例失调和功能
异常,而在机体抗肿瘤免疫中细胞免疫又是关键.现已发现,
非小细胞肺癌,直肠癌,卵巢癌,绒癌,黑色素瘤,胃癌,骨
肉瘤,淋巴瘤及鼻咽癌等多种肿瘤患者体内Th2型细胞因子
占优势,且Th1/Th2的偏移与肿瘤的恶性程度呈正相关[6].
但也有试验证明,原发性肝癌和癌旁组织中Th1型细胞因子
呈优势表达[7].
机体的抗肿瘤免疫的效应机制包括细胞免疫和体液免疫
两个方面.细胞免疫是抗肿瘤免疫的主力,在细胞免疫机制
中起主要作用的效应细胞为T细胞,NK细胞和巨噬细胞.
抗原活化的T细胞只能特异地杀伤,溶解带有相应抗原的肿
瘤细胞,并受MHC限制,具体包括MHC2I类抗原限制的
CD8+CTL和MHC2II类抗原限制的CD4+Th细胞.CTL识别
肿瘤细胞自身表达的MHC2I类抗原分子,Th细胞识别由APC
提呈的MHC2II类抗原分子.目前认为,CD8+CTL是抗肿瘤
免疫的主要效应细胞,其杀伤肿瘤的机制有二:一是通过其
抗原受体识别肿瘤细胞上的肿瘤抗原并与之结合,通过溶细
胞作用,直接杀伤肿瘤细胞;二是分泌各种细胞因子,如
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ISSN1007-8738细胞与分子免疫学杂志(ChinJCellMolImmunol)2005,21(Suppl)
IFN2γ,TNF而间接杀伤肿瘤细胞.CD4+Th细胞依赖Th1和
Th2型细胞因子将多种免疫效应细胞有机地组织起来,发挥
抗肿瘤免疫机能.CD4+Th细胞在CD8+CTL的激活中起重
要的辅助作用,即通过释放细胞因子如IL22,IFN2γ等,激活
并增强CD8+的杀伤功能.另外发现,CD4+Th细胞也具有
一定的直接杀伤肿瘤细胞的作用,主要是通过其分泌的TNF2β
使肿瘤细胞DNA断裂,引起肿瘤细胞的凋亡.而Th2型细胞
因子均有抑制抗肿瘤免疫应答的作用.
2.2 肿瘤患者Th1/Th2亚群的检测方法及意义 Th细胞亚
群是评估机体免疫状态和免疫能力的一个综合指标,其检测
涉及到多种细胞因子,检测方法大致可分为胞外细胞因子的
检测和胞内细胞因子的检测.研究表明,随着病情的进展,
Th1型细胞因子(如IL212)的产生逐渐减少,在患者出现远处
转移或恶病质时,IL212呈最低水平[8].Yamazaki等[9]认为,
检测患者血清中的IFN2γ和IL24可很好的评价机体T细胞的
抗肿瘤效应,若细胞因子中以IFN2γ占优势,患者极少发生
淋巴结转移;若以IL24占优势则相反.胃癌患者外周血单个
核细胞(PBMC)体外诱生细胞因子时,Th1型细胞分泌的IFN2
γ的水平明显降低,而Th2型细胞分泌的IL24的水平却明显
升高,提示Th1/Th2细胞的比例失调,偏向于Th2型细胞方面.
2.3 肿瘤患者Th1/Th2偏移与脾脏的关系 脾脏是人体最
大的外周免疫器官,为免疫活性细胞定居的部位,在肿瘤抗
原的刺激下,可活化增殖,直接杀伤或通过分泌抗肿瘤免疫
因子杀伤肿瘤细胞.恶性肿瘤患者脾脏的免疫作用与Th1/
Th2偏移的关系鲜见报道.动物实验中,荷癌小鼠脾脏中聚
集了大量的抑制性巨噬细胞,这些细胞可导致T细胞表面
CD3分子的一条肽链缺失,影响TCR2CD3复合体的结构和功
能,而抑制T细胞免疫[10].曹志新等[11]就肝癌患者脾脏的
Th1/Th2型细胞因子免疫状态作了研究,发现合并肝硬化的I
期肝癌患者的免疫系统可通过强势分泌Th1型细胞因子发挥
抗肿瘤免疫作用;而脾脏则在维持Th1/Th2平衡中起重要作
用.随着肿瘤的进展,中晚期肝癌患者Th1型细胞因子的水
平降低,Th2型细胞因子的水平增高,机体处于免疫抑制状
态.脾脏中Th1/Th2的比例紊乱更为明显,呈现负性抗肿瘤
免疫作用,加重了机体免疫抑制.唐哲等[12]还发现,原发性
肝癌患者脾静脉(SV)中TNF2α和GM2CSF的含量明显低于
外周静脉(PV);而IL24的含量却高于PV,提示患者免疫功
能的下降以脾脏更为明显.
3 肿瘤患者Th1/Th2的纠偏
基于肿瘤患者的Th1/Th2偏移状态,如果能使Th2向
Th1逆转,可为肿瘤的免疫治疗提供新的方法.以下几种方
法在理论上有一定的可行性,一是用Th1型细胞因子或抗
Th2型细胞因子抗体使Th1/Th2逆转,二是基因治疗,三是
通过疫苗等进行主动免疫或诱导免疫耐受,四是外科手术.
Th1型细胞因子和抗Th2型细胞因子的抗体,可使对肿
瘤细胞的免疫应答由Th2型占优势向Th1型逆转,并且逆转
后肿瘤细胞对NK细胞的抗性减弱.动物实验中IL212可通
过激活或增强Th1型细胞或CTL的作用,导致IFN2γ等各种
细胞因子的分泌及启动抗肿瘤免疫系统发挥作用,但由于其
毒性及临床作用不大而少用于临床[13].卡介苗DNA和IL212
DNA的联合疫苗对鼠膀胱癌有明显治疗效果[14].T细胞受
体基因转导Th1型细胞的肿瘤过继免疫疗法与环磷酰胺联合
应用,在体外可消除肿瘤[15].应用干扰素和白细胞介素进行
免疫治疗时,放疗可改变APC和免疫效应细胞的功能被肿瘤
抑制的状态[16].荷癌小鼠联合应用疫苗接种和IFN2γ时,对
75%的小鼠有治疗作用,而单独应用时仅对20%～40%的小
鼠有治疗作用[17].因此,各种方法的联合应用显示出一定的
良好前景.
手术切除癌组织,可减少或消除癌来源的各种免疫抑制
因子和抑制细胞,减轻对机体的免疫抑制.患者手术前使用
肿瘤疫苗可以使机体建立有效的抗肿瘤免疫[18].术后会存
在一免疫抑制期,表现为Th1型细胞被抑制,而偏向于Th2
型细胞的优势状态,但这状态会逐渐改善.手术后早期,机
体的肿瘤负荷降到最低水平,是进行其它免疫疗法的最理想
阶段.由于脾脏呈负性抗肿瘤作用,曹志新等[19]提出,中晚
期肝癌,尤其是合并肝硬化,门脉高压及<B style=\'color:black;background-color:#ffff66\'>脾功能亢进者,只
要条件允许,肝癌切除的同时并脾切除是可行的,有利于T
细胞亚群的恢复和Th1/Th2型细胞因子偏移的纠正及机体免
疫功能的改善,并对预防肝癌术后的复发和转移可能也有一
定的作用.因此,各种方法联合应用应是肿瘤治疗的一个
方向.
Th1/Th2偏移与恶性肿瘤的关系复杂,通过研究它们之
间的关系,可了解肿瘤的发生发展过程,为肿瘤的免疫治疗
提出新的方法.
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(下转117页)
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张圣林,邱法波,吴力群(青岛大学医学院附属医院肝胆血管外科,山东青岛266003)
收稿日期:2004-06-30; 修回日期:2004-08-01
作者简介:张圣林(1978-),男,山东泰安人,硕士生.
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[关键词] Th1/Th2偏移;恶性肿瘤;免疫疗法
[中图分类号] R392.12 [文献标识码] A
辅助性T细胞Th1/Th2亚群提出以来,人们对其在机体
免疫应答中的作用进行了大量的研究.正常机体的Th1/Th2
型细胞因子处于动态平衡,当这个平衡失调并向Th1或Th2
转化时,称为Th1/Th2的偏移.Th1/Th2的偏移与许多疾病
的发生,发展,治疗和转归有密切的关系.Th1/Th2偏移与
恶性肿瘤的关系已成为当前人们研究的一个热点.
1 Th细胞的特点
一般认为,细胞因子微环境在Th细胞的分化发育中起关
键作用.根据CD4+Th细胞所分泌的细胞因子不同,将其分
为Th0,Th1,Th23种亚型.IFN2γ,TNF2β,IL22和IL212等
可促进Th0细胞向Th1型细胞分化,并分泌Th1型细胞因子;
IL24和IL210可刺激Th0细胞向Th2型细胞分化,分泌Th2
型细胞因子.细胞因子介导的Th细胞分化的共同特征是阳
性自分泌效应,即IL22促进Th1型细胞分泌IL22,IL24促进
Th2型细胞分泌IL24等[1].Th1和Th2型细胞因子相互抑制
彼此表型的分化和功能.CD4+Th细胞在正常情况下为仅分
泌IL22的辅助性T细胞(Thp),当被特异性抗原经抗原提呈
细胞(APC)提呈而致敏后,即分化为Th0A和Th0B细胞.在
高水平的IL24作用下,大多数Th0A及一部分Th0B可分化为
Th2细胞.此时,若阻断IL24的作用,Th0A细胞将失去分化
为Th2细胞的能力,分泌IFN2γ而分化为Th0B细胞,再进一
步分化为Th1型细胞.因此,IL24在Th细胞分化过程中起
着基本的调节作用[2].而一氧化氮核因子κB信号通路在Th
型细胞因子分泌过程中起调控作用,可通过改变单个细胞分
泌细胞因子的量而使总的细胞因子的量发生改变[3].Rissoan
等[4]却认为,Th细胞的分化是由树突状细胞(DC)控制的.
DC是体内功能最强的APC,主要分为髓系DC(myeloid,
DC1)和淋巴系DC(lymphoid,DC2)两大类,无论细胞因子存
在与否,DC1都可促进Th0细胞向Th1型细胞分化,DC2促
进Th0细胞向Th2型细胞分化.
Th1,Th2型细胞在机体免疫中起不同的作用.Th1型细
胞与迟发型超敏反应性T细胞(TDTH细胞)和细胞毒性T淋
巴细胞(CTL)的增殖分化,成熟有密切关系,可增强杀伤细
胞的细胞毒性作用,激发迟发型超敏反应,介导细胞免疫应
答.Th2型细胞与B细胞的增殖,成熟和抗体生成有关,可
增强抗体介导的体液免疫应答.
在疾病状态下,Th1/Th2的动态平衡被打破,偏向于Th1
优势应答或Th2优势应答.Th1和Th2两种极型之间的偏移
需要中间形式Th0的过渡.巨噬细胞和NK细胞分泌的IFN2α,
TNF2β和IL212,使过敏原特异性的T细胞从Th2/Th0转向
Th0/Th1型;相反IL24和抗IL212单抗(mAb)又可使T细胞
从Th1向Th0/Th2偏移.利用T细胞受体转基因T细胞的研
究发现,Th1型细胞能转化为Th2型细胞,但Th2型细胞不能
直接转化为Th1型细胞.进一步的分析发现,Th1和Th2型
细胞都能表达IL212受体的β1链,但仅Th1型细胞能表达β2
链,缺乏β2链的Th2型细胞不能直接转化为Th1型细胞,需
要Th0型细胞的过渡[5].
2 Th1/Th2偏移与恶性肿瘤
2.1 肿瘤患者的免疫状态与抗肿瘤免疫 机体的免疫功能
与肿瘤的发生发展有密切关系.当宿主的免疫功能低下或受
抑制,或宿主APC的功能低下或缺陷时,肿瘤发病率增高;
而在肿瘤进行性生长时,肿瘤患者的免疫功能受到抑制,两
者可互为因果,双方各因素的消长对肿瘤的发展起着重要的
作用.衰老会使机体的免疫功能逐渐减退和紊乱,免疫监视
功能减弱,肿瘤发病率增高.绝大多数肿瘤患者的T细胞各
个亚群的绝对值明显减低,并且T细胞亚群比例失调和功能
异常,而在机体抗肿瘤免疫中细胞免疫又是关键.现已发现,
非小细胞肺癌,直肠癌,卵巢癌,绒癌,黑色素瘤,胃癌,骨
肉瘤,淋巴瘤及鼻咽癌等多种肿瘤患者体内Th2型细胞因子
占优势,且Th1/Th2的偏移与肿瘤的恶性程度呈正相关[6].
但也有试验证明,原发性肝癌和癌旁组织中Th1型细胞因子
呈优势表达[7].
机体的抗肿瘤免疫的效应机制包括细胞免疫和体液免疫
两个方面.细胞免疫是抗肿瘤免疫的主力,在细胞免疫机制
中起主要作用的效应细胞为T细胞,NK细胞和巨噬细胞.
抗原活化的T细胞只能特异地杀伤,溶解带有相应抗原的肿
瘤细胞,并受MHC限制,具体包括MHC2I类抗原限制的
CD8+CTL和MHC2II类抗原限制的CD4+Th细胞.CTL识别
肿瘤细胞自身表达的MHC2I类抗原分子,Th细胞识别由APC
提呈的MHC2II类抗原分子.目前认为,CD8+CTL是抗肿瘤
免疫的主要效应细胞,其杀伤肿瘤的机制有二:一是通过其
抗原受体识别肿瘤细胞上的肿瘤抗原并与之结合,通过溶细
胞作用,直接杀伤肿瘤细胞;二是分泌各种细胞因子,如
S113
ISSN1007-8738细胞与分子免疫学杂志(ChinJCellMolImmunol)2005,21(Suppl)
IFN2γ,TNF而间接杀伤肿瘤细胞.CD4+Th细胞依赖Th1和
Th2型细胞因子将多种免疫效应细胞有机地组织起来,发挥
抗肿瘤免疫机能.CD4+Th细胞在CD8+CTL的激活中起重
要的辅助作用,即通过释放细胞因子如IL22,IFN2γ等,激活
并增强CD8+的杀伤功能.另外发现,CD4+Th细胞也具有
一定的直接杀伤肿瘤细胞的作用,主要是通过其分泌的TNF2β
使肿瘤细胞DNA断裂,引起肿瘤细胞的凋亡.而Th2型细胞
因子均有抑制抗肿瘤免疫应答的作用.
2.2 肿瘤患者Th1/Th2亚群的检测方法及意义 Th细胞亚
群是评估机体免疫状态和免疫能力的一个综合指标,其检测
涉及到多种细胞因子,检测方法大致可分为胞外细胞因子的
检测和胞内细胞因子的检测.研究表明,随着病情的进展,
Th1型细胞因子(如IL212)的产生逐渐减少,在患者出现远处
转移或恶病质时,IL212呈最低水平[8].Yamazaki等[9]认为,
检测患者血清中的IFN2γ和IL24可很好的评价机体T细胞的
抗肿瘤效应,若细胞因子中以IFN2γ占优势,患者极少发生
淋巴结转移;若以IL24占优势则相反.胃癌患者外周血单个
核细胞(PBMC)体外诱生细胞因子时,Th1型细胞分泌的IFN2
γ的水平明显降低,而Th2型细胞分泌的IL24的水平却明显
升高,提示Th1/Th2细胞的比例失调,偏向于Th2型细胞方面.
2.3 肿瘤患者Th1/Th2偏移与脾脏的关系 脾脏是人体最
大的外周免疫器官,为免疫活性细胞定居的部位,在肿瘤抗
原的刺激下,可活化增殖,直接杀伤或通过分泌抗肿瘤免疫
因子杀伤肿瘤细胞.恶性肿瘤患者脾脏的免疫作用与Th1/
Th2偏移的关系鲜见报道.动物实验中,荷癌小鼠脾脏中聚
集了大量的抑制性巨噬细胞,这些细胞可导致T细胞表面
CD3分子的一条肽链缺失,影响TCR2CD3复合体的结构和功
能,而抑制T细胞免疫[10].曹志新等[11]就肝癌患者脾脏的
Th1/Th2型细胞因子免疫状态作了研究,发现合并肝硬化的I
期肝癌患者的免疫系统可通过强势分泌Th1型细胞因子发挥
抗肿瘤免疫作用;而脾脏则在维持Th1/Th2平衡中起重要作
用.随着肿瘤的进展,中晚期肝癌患者Th1型细胞因子的水
平降低,Th2型细胞因子的水平增高,机体处于免疫抑制状
态.脾脏中Th1/Th2的比例紊乱更为明显,呈现负性抗肿瘤
免疫作用,加重了机体免疫抑制.唐哲等[12]还发现,原发性
肝癌患者脾静脉(SV)中TNF2α和GM2CSF的含量明显低于
外周静脉(PV);而IL24的含量却高于PV,提示患者免疫功
能的下降以脾脏更为明显.
3 肿瘤患者Th1/Th2的纠偏
基于肿瘤患者的Th1/Th2偏移状态,如果能使Th2向
Th1逆转,可为肿瘤的免疫治疗提供新的方法.以下几种方
法在理论上有一定的可行性,一是用Th1型细胞因子或抗
Th2型细胞因子抗体使Th1/Th2逆转,二是基因治疗,三是
通过疫苗等进行主动免疫或诱导免疫耐受,四是外科手术.
Th1型细胞因子和抗Th2型细胞因子的抗体,可使对肿
瘤细胞的免疫应答由Th2型占优势向Th1型逆转,并且逆转
后肿瘤细胞对NK细胞的抗性减弱.动物实验中IL212可通
过激活或增强Th1型细胞或CTL的作用,导致IFN2γ等各种
细胞因子的分泌及启动抗肿瘤免疫系统发挥作用,但由于其
毒性及临床作用不大而少用于临床[13].卡介苗DNA和IL212
DNA的联合疫苗对鼠膀胱癌有明显治疗效果[14].T细胞受
体基因转导Th1型细胞的肿瘤过继免疫疗法与环磷酰胺联合
应用,在体外可消除肿瘤[15].应用干扰素和白细胞介素进行
免疫治疗时,放疗可改变APC和免疫效应细胞的功能被肿瘤
抑制的状态[16].荷癌小鼠联合应用疫苗接种和IFN2γ时,对
75%的小鼠有治疗作用,而单独应用时仅对20%～40%的小
鼠有治疗作用[17].因此,各种方法的联合应用显示出一定的
良好前景.
手术切除癌组织,可减少或消除癌来源的各种免疫抑制
因子和抑制细胞,减轻对机体的免疫抑制.患者手术前使用
肿瘤疫苗可以使机体建立有效的抗肿瘤免疫[18].术后会存
在一免疫抑制期,表现为Th1型细胞被抑制,而偏向于Th2
型细胞的优势状态,但这状态会逐渐改善.手术后早期,机
体的肿瘤负荷降到最低水平,是进行其它免疫疗法的最理想
阶段.由于脾脏呈负性抗肿瘤作用,曹志新等[19]提出,中晚
期肝癌,尤其是合并肝硬化,门脉高压及<B style=\'color:black;background-color:#ffff66\'>脾功能亢进者,只
要条件允许,肝癌切除的同时并脾切除是可行的,有利于T
细胞亚群的恢复和Th1/Th2型细胞因子偏移的纠正及机体免
疫功能的改善,并对预防肝癌术后的复发和转移可能也有一
定的作用.因此,各种方法联合应用应是肿瘤治疗的一个
方向.
Th1/Th2偏移与恶性肿瘤的关系复杂,通过研究它们之
间的关系,可了解肿瘤的发生发展过程,为肿瘤的免疫治疗
提出新的方法.
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